Родился 1 января 1956 г. в гор. Чапаевске Куйбышевской области РСФСР (ныне Самарская обл., РФ).
В 1979 г. окончил Московский инженерно-физический институт (ныне Национальный исследовательский ядерный университет "МИФИ") по специальности "экспериментальная ядерная физика" (квалификация: инженер-физик). В 1981 г. стал выпускником факультета идеологических кадров Университета марксизма-ленинизма Московского комитета КПСС. В 1986 г. заочно окончил аспирантуру МИФИ.
Кандидат физико-математических наук. В 2001 г. в МИФИ защитил диссертацию на тему "Экспериментальное исследование частиц, вызывающих явление "световых вспышек" в глазах космонавтов, с помощью позиционно-чувствительных полупроводниковых стриповых детекторов".
После окончания МИФИ, с июня 1979 г. начал работать инженером в Главном конструкторском бюро НПО "Энергия" (ныне РКК "Энергия" им. С.П. Королева, г. Королев Московской обл.).
В марте 1987 г. Сергей Авдеев был отобран кандидатом в отряд космонавтов НПО "Энергия". 3 июля того же года назначен кандидатом в космонавты-испытатели. После прохождения общекосмической подготовки в Центре подготовки космонавтов им. Ю. А. Гагарина 21 июля 1989 г. ему была присвоена квалификация космонавта-испытателя. 21 ноября того же года он получил назначение на должность космонавта-испытателя отряда космонавтов НПО "Энергия".
Всего совершил Сергей Авдеев три космических полета общей продолжительностью 747 суток 14 часов 14 минут и 10 выходов в космос (общее время - 42 часа 1 минута). В том числе дважды выходил в так называемый "закрытый космос" - работал в разгерметизированных переходном отсеке (29 минут) и модуле "Спектр" (30 минут) на российской орбитальной станции "Мир".
В первый полет он отправился 27 июля 1992 г. в качестве бортинженера корабля "Союз ТМ-15" вместе с российским космонавтом Анатолием Соловьевым (командир) и французом Мишелем Тонини (Франция). Входил в состав 12-й основной экспедиции на станцию "Мир", выполнил четыре выхода в открытый космос. На Землю возвратился 1 февраля 1993 г.
В ходе второго полета, с 3 сентября 1995 г. по 29 февраля 1996 г., был бортинженером корабля "Союз ТМ-22" и 20-й основной экспедиции на станцию "Мир". Работал на орбите вместе с Юрием Гидзенко и немецким астронавтом Томасом Райтером. Один раз выходил в открытый космос, а также работал в разгерметизированном переходном отсеке.
Третий полет космонавта длился более года - с 13 августа 1998 г. по 28 августа 1999 г. Сергей Авдеев стартовал на корабле "Союз ТМ-28", вернулся на "Союзе ТМ-29". В качестве бортинженера он входил в состав 26-й и 27-й основных экспедиций на станцию "Мир" (решение о продлении его полета было принято 15 августа 1998 г.). Работал с космонавтами Геннадием Падалкой, Юрием Батуриным, Виктором Афанасьевым и французским астронавтом Жан-Пьером Эньере. Трижды выходил в открытый космос, а также работал в разгерметизированном модуле "Спектр", который получил повреждения 25 июня 1997 г. в результате столкновения с грузовым кораблем "Прогресс М-34" в ходе перестыковки со станцией.
Вернувшись на Землю после третьего полета, Сергей Авдеев установил абсолютный мировой рекорд по суммарной продолжительности космических полетов. Удерживал первенство до 2005 г., пока его не опередил Сергей Крикалев (803 суток). В настоящее время абсолютным мировым рекордсменом по общему налету в космос является Геннадий Падалка (878 суток).
С декабря 2001 г. - доцент кафедры экспериментальной ядерной физики и космофизики НИЯУ "МИФИ".
14 февраля 2003 г. был уволен с должности инструктора-космонавта-испытателя I класса РКК "Энергия" в связи с выходом на пенсию по выслуге лет. При этом остался работать в корпорации, получив в конце марта 2003 г. назначение на должность ведущего научного сотрудника.
В марте 2011 г. стал главным специалистом Центрального научно-исследовательского институт машиностроения (ЦНИИМаш; г. Королев, Московская обл.), головного института Роскосмоса.
В 2011 г. выступил одним из учредителей Общества дружбы, культурных и научных связей с Испанией.
По состоянию на апрель 2021 г. являлся сотрудником отдела моделирования, проектно-поисковых и научно-прикладных исследований проблем управления перспективными космическими комплексами и рационального применения средств управления орбитальными группировками ЦНИИМаш.
Старший лейтенант запаса (1983). Космонавт I класса (1999). Налетал 30 часов на учебном самолете Л-39, совершил 35 прыжков с парашютом.
Герой РФ (1993, с вручением медали "Золотая Звезда"). Награжден орденом "За заслуги перед Отечеством" II степени и III степени (1999, 1996), медалью "За заслуги в освоении космоса" (2011).
Лауреат премии правительства РФ 2000 г. в области науки и техники ("за научно-техническое обеспечение и реализацию работ в открытом космическом пространстве на отечественных орбитальных станциях в 1974-1999 гг.").
Кавалер французского ордена Почетного легиона (1999).
Летчик-космонавт РФ (1993). Почетный гражданин Чапаевска Самарской области (2004).