Родился 7 декабря 1959 г. в Москве. В детстве посещал кружок горнистов и барабанщиков, а также учился в музыкальной школе по классу кларнета.
Во второй половине 1970-х гг. занимался в Московском городском музыкальном училище им. М. М. Ипполитова-Иванова (ныне - Государственный музыкально-педагогический институт им. М. М. Ипполитова-Иванова) по классу кларнета.
В конце 1970-х гг. прошел срочную службу в оркестре Военно-воздушной инженерной академии им. Н. Е. Жуковского.
После демобилизации Сергей Мазаев поступил на экономический факультет Московского государственного университета (МГУ) им. М. В. Ломоносова. Параллельно работал в Российском союзе потребительских обществ РСФСР. Отучившись два курса, решил связать свою деятельность с музыкой и забрал документы из МГУ.
В середине 1980-х гг. Сергей Мазаев сотрудничал с музыкальными коллективами "Шаровая молния" и "Здравствуй, песня", выступал в московских ресторанах.
В 1986-1989 гг. был саксофонистом и вторым солистом рок-группы "Автограф".
В 1989 г. продюсер Павел Жагун пригласил Сергея Мазаева в качестве солиста в созданную им рок-группу "Бриллиантовая рука". Вскоре коллектив был переименован в "Моральный кодекс", Сергей Мазаев по настоящее время является его лидером и солистом (также играет на саксофоне и гитаре). "Моральный кодекс" выпустил шесть студийных альбомов. Последний к настоящему времени - "Зима" - вышел в 2014 г. Автором текстов большинства песен группы является Павел Жагун, музыки - Николай Девлет-Кильдеев. Среди наиболее известных: "До свидания, мама!", "Я выбираю тебя", "В твоих глазах", "Где ты?", "В ожидании чуда", "Актриса".
В 2011 г. Сергей Мазаев организовал эстрадный оркестр, стал его художественным руководителем и солистом. Также играет на саксофоне, флейте и тромбоне. Коллектив выпустил музыкальные диски "Оркестр Сергея Мазаева" (2014) и "Песни Родины" (2018).
В 2013 г. Сергей Мазаев создал музыкальный коллектив QUEENtet. Сам играет в нем на кларнете, остальные музыканты - на струнных инструментах. Репертуар включает произведения Петра Чайковского, Модеста Мусоргского, Клода Дебюсси, Феликса Мендельсона и др.
Исполнил эпизодическую роль саксофониста в фильме Станислава Говорухина "Место встречи изменить нельзя" по роману Аркадия и Георгия Вайнеров "Эра милосердия" (1979). Также Сергей Мазаев снимался в фильмах "Апрель" (2001, режиссер Константин Мурзенко), "Копейка" (2002, Иван Дыховичный), "Обитаемый остров" (2009, Федор Бондарчук) и др.
Является учредителем продюсерского центра "Мазай коммуникейшенс".
В 2012 и 2018 гг. был доверенным лицом кандидата на пост президента РФ Владимира Путина, в 2018 г. - кандидата на пост мэра Москвы Сергея Собянина.
Заслуженный артист РФ (2010).
Женат вторым браком. Супруга - редактор журнала GQ Галина Мазаева. Дочь - Анна (студентка), сын - Петр. От первого брака - сын Илья (продюсер, звукорежиссер). У Сергея Мазаева также есть внебрачная дочь - Наталья.