Родился 12 сентября 1965 г. в г. Орехово-Зуеве Московской области.
В 1986 г. окончил Саратовское высшее военное командное краснознаменное училище внутренних войск им. Ф. Э. Дзержинского (ныне Саратовский военный ордена Жукова краснознаменный институт войск национальной гвардии РФ), в 1994 г. - факультет пограничных и внутренних войск Военной академии им. М. В. Фрунзе, в 2011 г. - Военную академию Генерального штаба Вооруженных сил РФ.
В 1986-1991 гг. служил в управлении внутренних войск МВД СССР по Украине и Молдавии. Проходил службу во Львове и Одессе в конвойных войсках.
В 1994 г. был переведен в Северо-Кавказский округ внутренних войск МВД России. Занимал должности старшего помощника начальника штаба полка, командира батальона дивизии оперативного назначения (1994-1995), старшего офицера отделения войсковой разведки отдела разведки штаба (1995-1996), начальника штаба - заместителя командира полка оперативного назначения дивизии оперативного назначения (1996-1997). Участвовал в боевых действиях в ходе первой чеченской кампании (1994-1996).
С 1997 г. был командиром 2-го полка Отдельной дивизии оперативного назначения (ОДОН, известна как дивизия Дзержинского).
С марта 2001 г. - заместитель командира ОДОН, с июня 2002 г. по апрель 2008 г. - командир дивизии.
С апреля 2008 г. - начальник штаба - первый заместитель командующего войсками Центрального регионального командования внутренних войск МВД РФ.
С сентября 2011 г. был командующим Объединенной группировкой войск (сил) по проведению контртеррористических операций на территории Северо-Кавказского региона РФ - первым заместителем командующего войсками Северо-Кавказского регионального командования внутренних войск МВД России.
8 мая 2014 г. был назначен первым заместителем начальника главного штаба внутренних войск МВД РФ (начальник главного штаба - Сергей Бунин).
С 12 мая 2014 г. по 28 июля 2016 г. - полномочный представитель президента РФ в Северо-Кавказском федеральном округе (сменил на посту Александра Хлопонина).
С 12 мая 2014 г. по 12 августа 2016 г. входил в состав Совета безопасности РФ.
С 28 июля 2016 г. по 30 сентября 2019 г. - первый заместитель директора Федеральной службы войск национальной гвардии РФ – главнокомандующего войсками национальной гвардии РФ Виктора Золотова.
С 27 сентября 2019 г. по 7 октября 2020 г. - член Совета Федерации (сенатор) - представитель от исполнительной власти Ставропольского края.
С 2020 г. Сергей Меликов возглавляет Республику Дагестан.
5 октября 2020 г. указом президента РФ Владимира Путина был назначен врио главы Республики Дагестан (сменил в должности Владимира Васильева).
20 сентября 2021 г. Сергей Меликов вошел в список кандидатов на пост главы Дагестана, внесенный президентом РФ в Народное собрание республики (был выдвинут партией "Единая Россия"). 14 октября 2021 г. депутаты республиканского парламента избрали Сергея Меликова главой Дагестана (за - 82 из 90 парламентариев), после чего он официально вступил в должность.
Член Государственного совета РФ.
Входит в попечительский совет Фонда содействия развитию спорта и медицины им. Героя России генерал-полковника А. А. Романова.
Член генерального совета партии "Единая Россия", секретарь дагестанского регионального отделения партии (с июня 2021 г.).
Генерал-полковник (2016).
Действительный государственный советник РФ I класса (2014).
Награжден орденами "За военные заслуги" (1999), Почета (2008), "За заслуги перед Отечеством" IV степени с мечами (2014), Александра Невского (2015), Мужества (2018). Имеет право ношения крапового берета (с 1996 г.). Имеет наградное оружие.
Удостоен орденов Ахмата Кадырова (Чеченская Республика; 2014), "За заслуги перед Республикой Дагестан" (2017), "За заслуги перед Запорожской областью" I степени (2025).