Родился 12 сентября 1965 г. в г. Орехово-Зуеве Московской области.
В 1986 г. Сергей Меликов окончил Саратовское высшее военное командное краснознаменное училище внутренних войск им. Ф. Э. Дзержинского, в 1994 г. - факультет пограничных и внутренних войск Военной академии им. М. В. Фрунзе, в 2011 г. - Военную академию Генерального штаба Вооруженных сил РФ.
В 1986-1991 гг. служил в управлении внутренних войск МВД СССР по Украине и Молдавии. Проходил службу во Львове и Одессе в конвойных войсках.
В 1994 г. был переведен в Северо-Кавказский округ внутренних войск МВД России. Занимал должности старшего помощника начальника штаба полка, командира батальона дивизии оперативного назначения (1994-1995), старшего офицера отделения войсковой разведки отдела разведки штаба (1995-1996), начальника штаба - заместителя командира полка оперативного назначения дивизии оперативного назначения (1996-1997). Участвовал в боевых действиях в ходе первой чеченской кампании (1994-1996).
С 1997 г. был командиром 2-го полка Отдельной дивизии оперативного назначения (ОДОН, известна как дивизия Дзержинского).
С марта 2001 г. - заместитель командира ОДОН, с июня 2002 г. по апрель 2008 г. – командир дивизии.
С апреля 2008 г. - начальник штаба – первый заместитель командующего войсками Центрального регионального командования внутренних войск МВД РФ.
В сентябре 2011 г. назначен командующим Объединенной группировкой войск (сил) по проведению контртеррористических операций на территории Северо-Кавказского региона РФ – первым заместителем командующего войсками Северо-Кавказского регионального командования внутренних войск МВД России.
8 мая 2014 г. Сергей Меликов был назначен первым заместителем начальника главного штаба внутренних войск МВД РФ (начальник главного штаба - Сергей Бунин).
Спустя несколько дней, 12 мая 2014 г., указом главы государства Владимира Путина, Сергей Меликов был назначен полномочным представителем президента в Северо-Кавказском федеральном округе (сменил Александра Хлопонина). Возглавлял округ до 28 июля 2016 г.
С 12 мая 2014 г. по 12 августа 2016 г. входил в состав Совета безопасности РФ.
С 28 июля 2016 г. по 30 сентября 2019 г. - первый заместитель директора Федеральной службы войск национальной гвардии РФ – главнокомандующего войсками национальной гвардии РФ Виктора Золотова.
С сентября 2019 г. по октябрь 2020 г. - член Совета Федерации РФ - представитель от органа исполнительной власти Ставропольского края. Был наделен полномочиями сенатора 27 сентября 2019 г. указом губернатора края Владимира Владимирова. 7 октября 2020 г. полномочия Сергея Меликова в Совфеде были прекращены досрочно в связи с назначением на должность врио главы Дагестана.
5 октября 2020 г. указом президента РФ Владимира Путина назначен врио главы Республики Дагестан. Сменил на посту руководителя республики Владимира Васильева.
20 сентября 2021 г. глава государства внес в парламент Дагестана три кандидатуры на должность руководителя региона (согласно конституции республики, руководитель Дагестана избирается депутатами Народного собрания из числа претендентов, предложенных президентом РФ). В список кандидатов вошли: врио руководителя республики Сергей Меликов (был выдвинут партией "Единая Россия"), член избиркома республики, с сентября 2021 г. - депутат местного парламента Самир Абдулхаликов (КПРФ) и заместитель председателя Народного собрания Камил Давдиев ("Справедливая Россия - За правду").
14 октября 2021 г. депутаты парламента Дагестана избрали Сергея Меликова главой республики (за проголосовали 82 из 90 парламентариев). В тот же день он официально вступил в должность.
Входит в попечительский совет Фонда содействия развитию спорта и медицины им. Героя России генерал-полковника А. А. Романова.
Входит в состав Генерального совета партии "Единая Россия". Секретарь дагестанского регионального отделения партии (с июня 2021 г.).
Генерал-полковник (2016).
Действительный государственный советник РФ I класса (2014).
Награжден орденами "За военные заслуги" (1999), Почета (2008), "За заслуги перед Отечеством" IV степени с мечами (2014), Александра Невского (2015), Мужества (2018). Имеет право ношения крапового берета (с 1996 г.).