Родилась 1 июля 1889 г. в Риге (Лифляндская губерния Российской империи, ныне столица Латвийской Республики) в купеческой семье. В 1892-1904 гг. проживала у родственников в Феодосии, в 1904-1908 гг. - в Курске.
Переехав в 1908 г. в Москву, Вера Мухина училась в частной художественной студии Константина Юона и Ивана Дудина (1908-1911), работала в скульптурной мастерской Нины Синицыной (1911). Затем перешла в студию живописца Ильи Машкова, одного из лидеров группы художников-новаторов "Бубновый валет".
В 1912-1914 гг. продолжила образование в Париже (Франция) в частной художественной школе Филиппо Коларосси. Также посещала академию Гранд-Шомьер, где училась у скульптора-монументалиста Эмиля-Антуана Бурделя. В 1914 г. совершила поездку по Италии, где изучала искусство эпохи Ренессанса.
В 1914-1918 гг., во время Первой мировой войны, работала сестрой милосердия в московских госпиталях. Одновременно, с 1916 г. была помощницей художника-постановщика Александры Экстер в Камерном театре Александра Таирова. Также занималась промышленным дизайном, разработкой эскизов этикеток, афиш.
После Октябрьской революции 1917 г. в стране был принят план так называемой монументальной пропаганды, к выполнению которого привлекли Веру Мухину. В частности, в конце 1910-х - начале 1920-х гг. она работала над проектами памятников просветителю Николаю Новикову и революционеру Владимиру Загорскому, скульптур "Освобожденный труд" и "Пламя Революции".
В 1919 г. вступила в объединение "Монолит". В 1923 г. участвовала в оформлении павильона газеты "Известия" для первой Всероссийской сельскохозяйственной и кустарно-промышленной выставки в Москве. В 1924 г. стала членом объединения "Четыре искусства", в 1926 г. - Общества русских скульпторов.
В 1926-1927 гг. Вера Мухина вела класс лепки в Московском кустарно-художественном техникуме. В 1927-1930 гг. преподавала в Высшем художественно-техническом институте (Москва).
К концу 1920-х гг. Вера Мухина создала станковые скульптуры "Юлия" (1925), "Ветер" (1927) и "Крестьянка" (1927). Заметными работами 1930-х гг. стали скульптурные портреты мужа и сына - Алексея и Всеволода Замковых (оба - 1934) и аллегорическая бронзовая скульптура "Хлеб" (1939).
В 1937 г. на Всемирной выставке в Париже за монументальную композицию "Рабочий и колхозница" Вера Мухина была награждена золотой медалью Гран-при. Скульптура венчала советский павильон, спроектированный архитектором Борисом Иофаном (1891-1976). В 1939 г. монумент был установлен в Москве недалеко от северного входа на Всесоюзную сельскохозяйственную выставку (ныне ВДНХ). С 1947 г. скульптура "Рабочий и колхозница" является эмблемой киностудии "Мосфильм".
С конца 1930-х гг. Вера Мухина работала на Ленинградском фарфоровом заводе им. М. В. Ломоносова (ныне АО "Императорский фарфоровый завод", Санкт-Петербург), в начале 1940-х гг. - в экспериментальном цехе художественного стекла при Ленинградской зеркальной фабрике (впоследствии - Ленинградский завод художественного стекла).
В период Великой Отечественной войны 1941-1945 гг. создала скульптурные портреты полковников Ивана Хижняка (1942) и Бария Юсупова (1942), скульптуру "Партизанка" (1942), а также ряд скульптурных портретов: балерины Галины Улановой (1941), хирурга Николая Бурденко (1942-1943), кораблестроителя Алексея Крылова (1945).
В 1943 г. Вере Мухиной было присвоено звание народного художника СССР. В 1947 г. она стала действительным членом Академии художеств СССР, в 1947-1953 гг. входила в состав президиума этой организации.
В послевоенные годы завершила проект памятника писателю Максиму Горькому скульптора Ивана Шадра (установлен в Москве на площади Белорусского вокзала в 1951 г.). Также выполнила основной объем работ по созданию памятника композитору Петру Чайковскому (установлен перед зданием Московской консерватории в 1954 г., через год после смерти автора).
Вера Мухина скончалась 6 октября 1953 г. в Москве на 65-м году жизни. Похоронена на столичном Новодевичьем кладбище.
Была награждена орденами Трудового Красного Знамени (1938) и "Знак Почета" (1945).
Лауреат пяти Сталинских премий в области литературы и искусства (1941, 1946, 1952 - I степень; 1943, 1951 - II степень).
Была замужем за врачом Алексеем Замковым (1883-1942). Сын - Всеволод Замков (1920-2003, кандидат физико-математических наук).
В 1953-1994 гг. имя Веры Мухиной носило Ленинградское высшее художественно-промышленное училище (ныне Санкт-Петербургская государственная художественно-промышленная академия им. А. Л. Штиглица). В ее честь названы улицы в Москве, Клину (Московская обл.) и Иркутске, кратер "Мухина" на Венере. В Москве установлены памятник Вере Мухиной (скульптор - Михаил Аникушин) и посвященная ей мемориальная доска. В Феодосии находится музей скульптора.
В 1940 г. художник Михаил Нестеров (1862-1942) написал картину "Портрет скульптора Веры Мухиной". Ее жизни и деятельности посвящены книги "Вера Игнатьевна Мухина" (1976, автор Ольга Воронова), "Вера Мухина" (1989, автор Никита Воронов) и др., а также документальные фильмы "Скульптор Вера Мухина" (1976, режиссер Святослав Чекин) и "Вера Мухина. Испытание" (2005, Татьяна Малова).