Родился 1 декабря 1972 г. в Ленинграде (ныне - Санкт-Петербург). В 1984 г. вместе с семьей переехал на Украину, в г. Горловку.
В 2000 г. окончил Санкт-Петербургский государственный архитектурно-строительный университет по специальности "экономика и управление на предприятии строительства", получив квалификацию экономиста-менеджера.
Кандидат экономических наук (2002; тема диссертации "Формирование функциональных стратегий материально-технического снабжения строительного производства"). В 2008 г. отказался от защиты своей докторской диссертации перед Высшей аттестационной комиссией, сославшись на то, что его "собирались завалить". Провел т. н. защиту диссертации в личном блоге (тема: "Стратегическое управление прибыльным ростом корпорации с учетом динамики потребительской ценности").
В 1990-1992 гг. проходил срочную службу зенитчиком в 21-й отдельной десантно-штурмовой бригаде.
После окончания службы занимался частным бизнесом на Украине.
В 1994 г. стал одним из основателей в Санкт-Петербурге компании "Строймонтаж", которая изначально занималась отделочными работами, а с 1996 г. начала строительство жилья. В 1997 г. Сергей Полонский занял должность генерального директора компании.
В 2000 г. возглавил московское подразделение "Строймонтажа", на основе которого в 2004 г. была образована "Миракс груп" (Mirax Group). Под руководством Полонского она стала одной из крупнейших девелоперских российских компаний. Среди ее проектов - деловой комплекс "Федерация" в международном деловом центре "Москва-Сити", бизнес-центры Mirax Plaza, "Поклонная, 11" и "Адмирал", жилые комплексы "Форт Кутузов", "Кутузовская Ривьера", "Рублевская Ривьера", Mirax Park, "Золотые ключи 1, 2", Well House и ряд других.
В 2003 г. Сергей Полонский был избран вице-президентом Российской академии бизнеса и предпринимательства. В 2005 г. стал одним из инициаторов образования и первым вице-президентом Ассоциации строителей России.
В 2009-2010 гг. являлся заведующим кафедрой "Менеджмент в девелопменте" Московской финансово-промышленной академии (ныне - Московский финансово-промышленный университет "Синергия"). Выступал с лекциями по предпринимательству, стратегии успеха в бизнесе и др., проводил мастер-классы для студентов российских вузов.
В марте 2011 г. было принято решение о прекращении существования бренда Mirax, после чего все структуры компании перешли под управление ООО "Nazvanie.net". Полонский стал его акционером и инвестором. В декабре 2011 г. ООО "Nazvanie.net" было переименовано в девелоперскую компанию "Поток" (Potok), основным владельцем которой и стал бизнесмен. К 2013 г. компания продала все свои активы, кроме башни "Федерация". В декабре 2013 г. для погашения долгов перед Сбербанком России и этот объект был передан новому инвестору - Aeon Corporation ("Аеон корпорейшн") Романа Троценко.
В 2012 г. Сергей Полонский уехал из России в Камбоджу.
В сентябре 2012 г. главное следственное управление Главного управления МВД РФ по Москве возбудило уголовное дело в отношении сотрудников Mirax Group по иску дольщиков, пострадавших от действий компании. По данным следствия, в 2007-2008 гг. Mirax Group заключила договоры купли-продажи квартир комплекса "Кутузовская миля" (район Фили-Давыдково, Москва), которые не соответствовали ранее утвержденной проектной документации. Mirax Group собрала с дольщиков 5,7 млрд руб., но в стройку вложила меньше половины этих средств. Строительство было заморожено в 2009 г., возведены лишь пять этажей здания. Пострадавшими были признаны более 80 граждан. Дело возбуждено по ч. 4 ст. 159 Уголовного кодекса РФ ("Мошенничество, совершенное в особо крупном размере или повлекшее лишение права гражданина на жилое помещение").
В декабре 2012 г. Сергей Полонский был арестован в Камбодже местной полицией: по версии следствия, бизнесмен и его друзья устроили дебош на катере, заперев капитана в каюте, они заставили команду прыгать в воду. Задержанным вменяли две статьи - умышленное причинение физического вреда здоровью и незаконное удержание людей. В январе 2013 г. камбоджийские моряки отозвали свое заявление в обмен на денежную компенсацию. 3 апреля того же года Полонский был освобожден из тюрьмы под подписку о невыезде. В конце мая 2013 г. в ряде СМИ появилась информация, что он покинул Камбоджу и жил в Израиле и Швейцарии, однако затем вернулся в Камбоджу.
14 июня 2013 г. Следственный департамент МВД РФ заочно предъявил Сергею Полонскому обвинение в мошенничестве при строительстве жилого комплекса "Кутузовская миля". 25 июля того же года он был объявлен в международный розыск.
2 августа 2013 г. представитель МВД РФ сообщил, что правоохранительные органы ряда зарубежных стран также начали расследование в отношении Полонского, в том числе по подозрению в легализации доходов, полученных преступным путем.
13 августа 2013 г. Тверской суд Москвы вынес решение о заочном аресте бизнесмена.
11 ноября 2013 г. он был арестован в Камбодже по запросу Интерпола, однако в середине января 2014 г. был отпущен на свободу. 25 апреля 2014 г. Верховный суд Камбоджи отказал в экстрадиции Полонского в Россию. После отказа в экстрадиции бизнесмен попытался получить камбоджийское подданство, но безрезультатно.
20 марта 2014 г. в России против него было возбуждено еще одно уголовное дело - по факту хищения 256 млн руб. у дольщиков другого московского жилого комплекса, "Рублевская Ривьера" (район Кунцево).
15 мая 2015 г. Сергей Полонский был арестован камбоджийской полицией на собственной яхте близ г. Сиануквиль за нарушение иммиграционного законодательства. 17 мая бизнесмена экстрадировали в Россию. Он был помещен в СИЗО "Матросская Тишина" (Москва). Апелляцию адвокатов бизнесмена о переводе его под подписку о невыезде суд отклонил. Свою вину в мошенничестве Полонский признавать отказался.
В отношении него была проведена психиатрическая экспертиза, по ее итогам 11 июня 2015 г. Полонский был признан вменяемым. 21 октября 2015 г. Следственный департамент МВД России предъявил ему, а также еще пяти фигурантам дела - менеджерам и руководителям Mirax Group - обвинение в окончательной редакции. Всем им инкриминировали хищение чужого имущества путем мошенничества в особо крупном размере (ч. 4 ст. 159 УК РФ). По данным следствия,
в 2008-2009 гг. Полонский совместно с другими обвиняемыми похитил денежные средства граждан - участников долевого строительства многоквартирных домов жилых комплексов "Кутузовская миля" и "Рублевская ривьера" на 2,4 млрд руб. и 256,46 млн руб. соответственно. Общая сумма похищенного превысила 2,6 млрд руб.
В октябре 2016 г. по требованию суда прокуратура переквалифицировала обвинение на более тяжкое - мошенничество, совершенное организованной группой (ч. 4 ст. 159, ч. 2 ст. 33 УК РФ). Рассмотрение дела по существу началось в ноябре 2016 г.
12 июля 2017 г. Пресненский суд Москвы приговорил Сергея Полонского к 5 годам колонии общего режима и освободил его от наказания в связи с истечением срока давности по делу. Он был освобожден из-под стражи в зале суда.
8 ноября 2017 г. объявил о намерении баллотироваться на выборах президента РФ в 2018 г. 24 декабря 2017 г. он подал в Центральный избирком документы, необходимые для самовыдвижения, однако на следующий день ЦИК отказал в регистрации его инициативной группы. 11 января 2018 г. Полонский заявил, что не будет участвовать в выборах президента, обвинив в этом "Формальные процедуры, зашитые в бюрократической машине".
8 декабря 2023 г. Усть-Лабинский районный суд Краснодарского края обязал Сергея Полонского выплатить 20 млн руб. в пользу предпринимателя Олега Дерипаски по его иску о защите чести и достоинства.
В разные годы являлся членом Совета по предпринимательству при мэре и правительстве Москвы (2001-2005), организации предпринимателей "Деловая Россия" (2001-2010).
С 2016 г. женат на Ольге Дерипаско. От предыдущего брака с Юлией Дрынкиной имеет двух дочерей и сына Миракса.