Родился 15 октября 1975 г. в г. Львове Украинской ССР (ныне Украина).
В 1997 г. окончил Государственный университет "Львовская политехника" (ныне Национальный университет "Львовская политехника") по специальности "инженер-экономист". Учился и стажировался в Бельгии, Великобритании и Германии.
Кандидат экономических наук. В 2003 г. в Институте региональных исследований Национальной академии наук Украины (Львов) защитил диссертацию на тему "Развитие производственной инфраструктуры региона в условиях рыночной экономики".
В 1995-2009 гг. работал на руководящих должностях на предприятиях Львова. В разные годы был бухгалтером в валютном управлении Электронбанка, начальником финансового отдела, начальником отдела управления финансами и экономического анализа, директором по экономико-стратегическому развитию Львовского автобусного завода, заместителем генерального директора компании "Ла дис", директором по экономике инвестиционной компании "Комфорт-инвест", генеральным директор ООО "Росинвест" и др.
В 2009 г. перешел на госслужбу, был назначен помощником председателя Львовской областной государственной администрации.
С 2009 по 2011 г. занимал должность начальника главного управления экономики (с 2010 г. - главное управление экономики и инвестиций) Львовской облгосадминистрации.
В 2011 г. Денис Шмыгаль оставил госслужбу, возглавив общественную организацию "Институт регионального развития".
В 2012 г. вновь вернулся в Львовскую областную государственную администрацию на должность начальника главного управления экономики и промышленной политики. В 2013 г. возглавил департамент экономического развития, инвестиций, торговли и промышленности областной администрации.
В декабре 2012 г. распоряжением президента Украины Виктора Януковича (2010-2014) был включен в кадровый резерв "Новая элита нации".
В апреле 2014 г. был помощником-консультантом народного депутата Украины Романа Чернеги (от партии "УДАР Виталия Кличко"), в мае – декабре 2014 г. - заместителем начальника главного управления министерства доходов и сборов Львовской области.
В октябре 2014 г. баллотировался в Верховную раду Украины по одномандатному округу №121 (Львовская область; самовыдвижение). Занял последнее место среди 12 кандидатов (0,16% голосов избирателей), депутатский мандат не получил. В 2015 г. участвовал в выборах депутатов Львовского областного совета от партии "Народный контроль", но в облсовет не прошел.
С 2015 по 2017 г. последовательно занимал должности советника, вице-президента, генерального директора торгово-производственной компании "Львовхолод". Входил в состав наблюдательного совета компании.
Затем в течение двух лет работал в структурах холдинга "ДТЭК" украинского олигарха Рината Ахметова. В 2017-2018 гг. был заместителем генерального директора по социальным вопросам компании "ДТЭК Западэнерго", в 2018-2019 гг. - директором "ДТЭК Бурштынская тепловая электростанция", и. о. заместителя генерального директора по социальным вопросам "ДТЭК Западэнерго" (г. Бурштын, Ивано-Франковская область).
В июне 2019 г. Денис Шмыгаль стал одним из трех кандидатов на должность председателя Львовской областной госадминистрации, но в итоге область возглавил юрист Маркиян Мальский.
1 августа 2019 г. указом президента Украины Владимира Зеленского (избран в 2019 г., полномочия истекли в 2024 г.) Шмыгаль был назначен председателем Ивано-Франковской областной государственной администрации. 2 августа, представляя нового главу региона, Зеленский назвал его "очень мощным менеджером".
4 февраля 2020 г. Верховная рада Украины по представлению премьер-министра страны Алексея Гончарука (2019-2020) назначила Дениса Шмыгаля на должность вице-премьер-министра - министра развития общин и территорий Украины (сменил во главе министерства Алену Бабак). На следующий день Владимир Зеленский подписал указ об отставке Шмыгаля с поста главы Ивано-Франковской области.
В 2020-2025 гг. - премьер-министр Украины. Возглавлял кабмин пять лет, дольше всех своих предшественников проработал на этой должности. Был утвержден в должности 4 марта 2020 г. депутатами Верховной рады IX созыва (за - 291 при 226 необходимых). Кандидатура Шмыгаля была внесена в парламент Владимиром Зеленским. В ходе выступления перед депутатами Шмыгаль обещал продолжить курс, начатый правительством Алексея Гончарука. Он назвал приоритетами своей работы "завершение конфликта в Донбассе", возвращение "потерянных территорий", в том числе Крыма, продолжение реформы децентрализации, создание благоприятного инвестклимата, улучшение качества медицины и образования, повышение энергоэффективности, развитие инфраструктуры страны.
В июне 2025 г. на Украине стала активно распространяется информация о том, что офис Владимира Зеленского планирует отправить в отставку Дениса Шмыгаля с поста премьер-министра. Вначале Зеленский попытался опровергнуть слухи об отставке главы правительства, но позже сам анонсировал "шаги по трансформации исполнительной власти".
14 июля 2025 г. Владимир Зеленский сообщил, что предложил первому вице-премьеру - министру экономики Юлии Свириденко возглавить правительство Украины. 16 июля 2025 г. Верховная рада приняла отставку Шмыгаля с поста премьер-министра (за - 261, воздержались - 4, не голосовали - 55). В тот же день Зеленский выдвинул его на пост министра обороны Украины.
С 17 июля 2025 г. - министр обороны Украины (за - 267 депутатов Верховной рады).
Владеет английским и польским языками.
Женат, имеет двоих детей. Супруга – Екатерина Анатольевна, дочери - Анна и София.