Всего ракеты комплекса "Калибр" применялись в ходе операции ВС РФ в Сирии 13 раз. Согласно сообщениям Минобороны РФ, в период с 7 октября 2015 года по 3 ноября 2017 года по целям террористов было выпущено в общей сложности 99 ракет.
7 октября 2015 года корабли Каспийской флотилии ВМФ РФ (сторожевой ракетный корабль проекта 11661 "Дагестан", малые ракетные корабли проекта 21631 "Град Свияжск", "Углич" и "Великий Устюг") из акватории Каспийского моря произвели 26 пусков ракет "Калибр-НК" по 11 объектам террористической организации "Исламское государство" (запрещена в РФ) на территории Сирии. Были поражены пункты управления, склады боеприпасов, боевой техники, лагеря боевиков. Комментируя на встрече с президентом РФ Владимиром Путиным первое боевое применение "Калибров", министр обороны РФ Сергей Шойгу заявил, что "результаты ударов подтвердили высокую эффективность ракет на больших расстояниях - почти 1,5 тыс. км".
20 ноября 2015 года корабельная группа Каспийской флотилии в составе кораблей "Дагестан", "Град Свияжск", "Углич" и "Великий Устюг" осуществила из акватории Каспия 18 пусков ракет "Калибр-НК" по семи объектам запрещенной в РФ террористической организации ИГ в сирийских провинциях Ракка, Идлиб и Алеппо. Все цели были поражены. Удар "Калибрами" был нанесен после того, как ФСБ России признало терактом катастрофу самолета российской авиакомпании Metrojet ("Когалымавиа") в небе над Синайским полуостровом 31 октября 2015 года (тогда погибли 224 человека).
8 декабря 2015 года находившаяся в восточной части Средиземного моря дизель-электрическая субмарина проекта 06363 Б-237 "Ростов-на-Дону" Черноморского флота выполнила из подводного положения групповой пуск четырех ракет комплекса "Калибр-ПЛ" по объектам террористов на территории сирийской провинции Ракка. Были уничтожены два командных пункта. Это первый в истории подводного флота России случай нанесения ракетного удара по реальному противнику.
19 августа 2016 года из района огневых позиций в восточной части Средиземного моря малые ракетные корабли проекта 21631 "Зеленый Дол" и "Серпухов" (Черноморский флот ВМФ РФ) выполнили три пуска крылатых ракет "Калибр-НК" по целям террористической группировки "Джебхат ан-Нусра" (новое название - "Джебхат Фатх аш-Шам", запрещена в РФ) на территории Сирии. Минобороны РФ сообщило, что ударами "Калибров" были уничтожены командный пункт и база террористов в районе населенного пункта Дар-Тааза, а также завод по производству минометных боеприпасов и крупный склад вооружения в провинции Алеппо.
15 ноября 2016 года фрегат проекта 11356Р "Адмирал Григорович" Черноморского флота ВМФ России произвел пуск трех крылатых ракет "Калибр" по заранее определенным и разведанным целям в Сирии - заводам террористов в провинциях Идлиб и Хомс.
30 мая 2017 года из акватории в восточной части Средиземного моря фрегат проекта 11356Р "Адмирал Эссен" и подводная лодка проекта 06363 Б-265 "Краснодар" Черноморского флота ВМФ России осуществили пуски четырех крылатых ракет "Калибр" по объектам ИГ в районе Пальмиры. По информации военного ведомства, все цели были поражены.
23 июня 2017 года стало известно, что из восточной части акватории Средиземного моря корабли Черноморского флота ВМФ России (фрегаты проекта 11356Р "Адмирал Эссен" и "Адмирал Григорович", подводная лодка проекта 06363 Б-265 "Краснодар") нанесли удары шестью крылатыми ракетами "Калибр" по объектам запрещенной в РФ террористической организации "Исламское государство" в Сирии. Ракетный удар уничтожил пункты управления, а также крупные склады вооружения и боеприпасов террористов в районе населенного пункта Акербат провинции Хама. В российском военном ведомстве подчеркнули, что субмарина выполняла пуск ракет из подводного положения. Также военные уточнили, что остатки боевиков и объектов террористов были уничтожены воздушными ударами бомбардировщиков ВКС России.
5 сентября 2017 года Министерство обороны РФ сообщило, что находящийся в Средиземном море фрегат проекта 11356Р "Адмирал Эссен" нанес удар крылатыми ракетами "Калибр" по объектам боевиков ИГ в районе Дейр-эз-Зора. Согласно опубликованной военным ведомством видеозаписи, был произведен пуск шести ракет. В результате удара были уничтожены пункты управления и узел связи, склады с вооружением и боеприпасами, а также завод по ремонту бронетехники террористов и крупное скопление боевиков.
14 сентября 2017 года Минобороны РФ сообщило, что подводные лодки проекта 06363 Б-268 "Великий Новгород" и Б-271 "Колпино" ВМФ России нанесли из восточной части Средиземного моря удар крылатыми ракетами "Калибр" по объектам ИГ на территории Сирии. Целями для поражения стали пункты управления, узлы связи, а также склады вооружения и боеприпасов боевиков в подконтрольных ИГ районах юго-восточнее г. Дейр-эз-Зор. Согласно сообщению военного ведомства, по объектам террористов из подводного положения было выпущено семь ракет, дальность до целей составила от 500 до 670 км.
22 сентября 2017 года Минобороны РФ сообщило, что подводная лодка проекта 06363 Б-268 "Великий Новгород" Черноморского флота, действующая в составе оперативного соединения ВМФ России в Средиземном море, произвела из подводного положения пуски трех крылатых ракет "Калибр" по объектам террористов в Сирии. Целями для поражения стали опорные пункты, скопления живой силы и бронетехники, а также склады боеприпасов боевиков "Джебхат ан-Нусры" в провинции Идлиб. Дальность до целей составила около 300 км. По данным военного ведомства, все цели были поражены.
5 октября 2017 года подводные лодки Черноморского флота ВМФ России проекта 06363 Б-268 "Великий Новгород" и Б-271 "Колпино" нанесли удары десятью ракетами "Калибр" по боевикам ИГ в поддержку наступления в сирийской провинции Дейр-эз-Зор. Были уничтожен все назначенные цели в районе г. Меядин - командные пункты террористов, крупные склады оружия и боеприпасов и ангары с бронетехникой ИГ.
31 октября 2017 года подводная лодка Черноморского флота ВМФ России проекта 06363 Б-268 "Великий Новгород" нанесла из восточной части акватории Средиземного моря залповый удар тремя крылатыми ракетами "Калибр" по важным объектам боевиков ИГ в сирийской провинции Дейр-эз-Зор. По данным Минобороны РФ, в результате удара были уничтожены пункты управления, укрепрайон со скоплением боевиков и бронетехники, а также крупный склад вооружения и боеприпасов террористов в районе н. п. Бу-Кемаль.
3 ноября 2017 года шесть дальних бомбардировщиков Ту-22М3 ВКС России и подлодка Б-271 "Колпино" ВМФ России нанесли массированный ракетно-авиационный удар по инфраструктуре и боевикам ИГ в районе сирийского н. п. Бу-Кемаль. Субмарина произвела пуски шести крылатых ракет морского базирования "Калибр" из подводного положения на дальность свыше 650 км. В нанесении ракетно-авиационного удара по террористам также были задействованы бомбардировщики Су-24 и Су-34 с авиабазы Хмеймим, а авиационное прикрытие осуществлялось истребителями Су-30СМ, Су-35 и МиГ-29 российской авиагруппы в Сирии. По данным Минобороны РФ, крупной группировке боевиков был нанесен "сокрушительный урон".