Каждый год накануне нобелевской недели разворачивается битва экстрасенсов: ученые, журналисты и им сочувствующие соревнуются в увлекательной игре «угадай лауреата». Кто-то подсчитывает цитируемость статей, кто-то пытается оценить значимость открытий. Сегодня, в первом раунде нобелевской недели, победу празднуют те, кто делал свой прогноз с опорой на «эффект Матфея».
Почти всем нобелевским лауреатам в области физиологии и медицины, отмечали они, ранее присуждали премии Ласкера, Гэрднера, Олбани, Шо, Вулфа и Breakthrough Prize (премия, учрежденная Марком Цукербергом, Сергеем Брином и Юрием Мильнером). Из этого следовало, что наиболее вероятными кандидатами являются Джеймс Эллисон и Александр Варшавский, у каждого из них по пять из шести премий-предсказателей. В этой паре Варшавский — очень сложный кандидат, поскольку за работы в его области уже давали Нобелевскую премию в 2004 году, не включив его в список лауреатов. Таким образом, на выходе остается только Джеймс Эллисон.
Это пророчество согласуется и с другими любопытными закономерностями вручения Нобелевских премий по физиологии и медицине. Если посмотреть на лауреатов последнего десятилетия или двух, то видно, что практические и теоретические открытия чередуются примерно 2 через 2. Предыдущие две премии — 2016 и 2017 годов — были присуждены за открытие механизмов аутофагии (клеточного «самопереваривания») и циркадных ритмов. Значит, в этом году пришла очередь прикладных достижений быть оцененными по достоинству.
Давай, руби этого
В основе нобелевского открытия лежат две молекулы с непростой судьбой. Первая — CTLA-4 — была обнаружена еще в 1987 году на поверхности активированных Т-киллеров, группе Т-лимфоцитов, атакующих подозрительные клетки организма. Отсюда ее название — антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic T lymphocyte antigen 4). Некоторое время считалось, что CTLA-4 нужна для активации Т-клеток, но Джеймс Эллисон предположил, что все строго наоборот.
Каждая Т-клетка «заточена» на узнавание какого-то одного врага, антигена. В тканях нашего организма рассредоточены антиген-презентирующие клетки, такие молекулярные соглядатаи, которые ловят проплывающие мимо белки-антигены из окружающей ткани, выставляют их на свою поверхность и отправляются «докладывать обстановку» в лимфатические узлы, где показывают (презентируют) антигены Т-лимфоцитам.
«Доклад» фактически выглядит так: на поверхности Т-лимфоцита есть две похожие между собой «педали» — мембранных рецептора, на которые может нажать антиген-презентирующая клетка с помощью молекулы В7. Рецептор CD28 — это педаль газа; когда Т-клетка узнает (то есть связывает) свой антиген, она переходит в состояние боевой готовности и может размножаться или убивать клетки, несущие антиген-мишень. Эллисон же нашел педаль тормоза — это та самая молекула CTLA-4: если нажать на нее, Т-клетка переходит в подавленное состояние и атаковать никого не может.
Педали «газа» и «тормоза» очень похожи друг на друга. С какой именно свяжется антиген-презентирующая клетка, определяется случайным образом. Фактически происходит конкуренция между двумя педалями за нажимающую на них ногу. При этом тормозная педаль чаще выигрывает, потому что к ней «нога» В7 прилипает лучше — это позволяет избежать развития аутоиммунных заболеваний, которыми чревата любая гиперактивация иммунной системы.
В случае второй молекулы — PD-1 — конфуза с названием не возникло. Группа Таску Хондзё с самого начала обнаружила, что эта молекула запускает гибель клеток, отсюда и аббревиатура (PD — programmed death,
Вместе оба тормозных механизма получили название иммунных чекпоинтов (checkpoints), то есть контрольных точек в жизни иммунной клетки. В их честь названа музыкальная группа The Checkpoints, в составе которой Джеймс Эллисон играет блюз.
Это аналогия с более известными чекпоинтами — контрольными точками клеточного цикла (то есть моментами, в которые клетка «определяет», может ли она начать или продолжать деление), за которые, кстати, тоже присудили Нобелевскую премию в 2001 году.
Не жми на газ, а режь тормоза
Большинство заболеваний, которые продолжают терзать человечество в XXI веке, связаны с избыточной активностью иммунной системы и сопровождаются воспалением. И только в одном случае здоровая на первый взгляд иммунная система бездействует — когда речь заходит о раковых опухолях. В тот самый момент, когда необходимо ударить по своим, а точнее — по предателям, механизмы сдерживания агрессии играют против нас. Виноваты в этом не только антиген-презентирующие клетки, которые из осторожности чаще нажимают на тормоз, чем на газ, но и сами клетки опухоли, на поверхности которых часто встречается «тормозный» лиганд PD-L1.
И пока остальные иммунологи искали способ активировать CTLA-4 и PD-1 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, Эллисон, а затем и Хондзё предложили, наоборот, заблокировать эти педали в клетках онкобольных.
Самым простым из известных способов заблокировать какую-либо молекулу сейчас являются специфичные антитела. Их получают, вводя человеческую молекулу в организм какого-нибудь млекопитающего, который развивает на нее иммунный ответ и производит нужные иммуноглобулины. Антитела работают как глушители — связываются с активным центром молекулы и не дают ей взаимодействовать с другими веществами. Наработав в животном антитела к «тормозам», мы вводим их человеку — те связывают его тормоза на Т-клетках, и последние начинают безостановочно рубить шашкой «врагов народа», и уговорить их остановиться уже не могут ни презентирующие клетки, ни раковые.
Интересно, что при внешне сходном механизме действия блокировка CTLA-4 и PD-1 дает разные результаты. Когда мы вводим в организм антитела к CTLA-4, тормоза отказывают у всех Т-клеток, на которых хватило дозы антитела. Это позволяет усилить в целом иммунный ответ на любые стимулы.
Когда же мы используем антитела к PD-1, мы блокируем, среди прочего, механизм, посредством которого именно клетки опухоли подавляют активность своих убийц.
Таким образом, антитела к PD-1 действуют более локально и оказываются эффективнее. Поэтому на данный момент в США одобрен всего один препарат на основе антител к CTLA-4 и целых пять — на основе антител к PD-1. Но еще эффективней оказывается комбинированная терапия, когда мы на всякий случай блокируем все тормоза одновременно.
Далеко ли уедем
Однако не стоит, конечно, думать, что сегодняшнюю премию дали за окончательную и бесповоротную победу над раком, весть о которой научное сообщество решило приберечь до 1 октября 2018 года, чтобы приурочить ее к вручению Нобелевской премии по физиологии и медицине. Нет, проблема все еще не решена до конца, и до победы над раком нам все еще далеко. Есть несколько тонкостей, которые нужно держать в уме, когда мы говорим об иммунотерапии рака.
1. Процент выживаемости. Как бы мы ни радовались успехам иммунотерапии, это пока еще не панацея. Несмотря на то, что у определенного процента пациентов она позволяет добиться ремиссии, результат пока далек от абсолютного. Возможно, более эффективным окажется комбинирование ингибиторов чекпоинтов с другими методами.
2. Побочные эффекты. Снятие иммунной системы с тормозов, увы, не проходит бесследно. Очень часто у пациентов возникают воспаления или нарушения работы желез — очевидные аутоиммунные нарушения. И в целом, как и следовало ожидать, блокировка CTLA-4 вызывает более тяжелые и системные реакции, чем в случае PD-1.
3. Индивидуальное действие. Ингибиторы чекпоинтов используются в практике уже несколько лет (анти-CTLA-4 — с 2011 года, анти-PD-1 — с 2014-го), и за это время накопилось немало статистики по их эффективности. Оказалось, что она зависит, во-первых, от типа опухоли. Легче прочих поддается лечению лимфома Ходжкина (50—90% успешной терапии), следом за ней — некоторые виды карциномы и меланомы. Для других типов эффективность предстоит проверять. Во-вторых, успех зависит от генотипа самого пациента. Чем более он гетерозиготен (то есть генетически разнообразен) по молекулам, презентирующим антиген (МНС, главный комплекс гистосовместимости), тем лучше его Т-клетки распознают опухоль и тем выше шанс на излечение.
4. Как это работает? Что самое интересное в этой истории, так это то, что на данный момент никто, даже сами нобелевские лауреаты, до конца не понимают, как именно работают механизмы, которые они предложили для борьбы с раком. Например, группа Эллисона нашла подтверждения сразу для нескольких возможных механизмов действия антител к CTLA-4: это может быть блокировка «тормозной педали» на Т-киллерах, или блокировка «ноги» В7 на антиген-презентирующих клетках, или же вовсе влияние на Т-регуляторные клетки, на которых тоже есть CTLA-4 и которые в норме подавляют активность иммунитета. С анти-PD-1 препаратами все немного проще, однако до сих пор не вполне ясно, почему опухоли, на которых нет молекул PD-L1 и которые непосредственно не угнетают иммунитет, также отвечают на терапию.
***
Это не первый раз, когда Нобелевскую премию присуждают за методы борьбы с раком. Премия уже доставалась изобретателям гормональной терапии (1966), химиотерапии (1988) и трансплантации костного мозга (1990). Сегодня Нобелевский комитет впервые обратил внимание на иммунологический подход к этой проблеме. Однако с 2011 года, когда был запатентован первый ингибитор чекпоинтов, в онкоиммунологии произошло множество интересных событий. Набирают силу терапия дендритными клетками (антиген-презентирующими) и противоопухолевая вакцинация, одобрена первая генная терапия (CAR-T). Делаем ставки, дамы и господа?
Полина Лосева