За свою историю Новоспасский монастырь дважды переезжал и даже менял название. Основана обитель была в числе первых в Москве – в XIII веке святым благоверным князем Даниилом Московским на месте нынешнего Данилова монастыря. Сын князя Иван Калита перевез монастырь на Боровицкий холм в Кремле, получивший название "Спас на Бору". Именно с таким названием он упоминается в рассказе Ивана Бунина "Чистый понедельник". Лирическая героиня ходит молиться в Спас на Бору, который оставался до 1937 года, пока не был взорван, древнейшим храмом Москвы.
Во второй половине XV века при Иоанне III обитель помешала начавшемуся каменному строительству. Так монастырь в 1490 году оказался на нынешнем месте и стал называться в народе "Спас на новом" (месте), или Новоспасский. Сразу же здесь начинает формироваться усыпальница бояр Романовых. В XVII веке, с избранием Михаила Федоровича, в обители строится величественный, способный вместить всю усыпальницу Преображенский собор. Одновременно монастырь становится местом царского богомолья.
Стены монастыря по указу Михаила Федоровича выстраивались мощные, чтобы могли при подступах врагов держать оборону. Для этого к монастырю стекались каменщики со всей страны. Поэтому ближайшие к обители улицы носят названия Больших и Малых Каменщиков. Монахи наряду с воинством отражали удары захватчиков: варили смолу, готовили кипяток и подавали служивым. Со временем монастырь оснастили пушками, пищалями (огнестрельное оружие) и порохом. В XVII веке монастырь мог в любой момент "выступить в ружье". К счастью, этого не понадобилось, но к этому времени относится поговорка "У Спаса все в запасе".
В 1717 году Петр I даровал Новоспасскому монастырю 1000-пудовый (около 17 тонн) колокол, несмотря на то, что в то время они переплавлялись на пушки.
В советские годы жизнь монастыря и его вид сильно изменились. Был выкорчеван роскошный фруктовый сад, снесен некрополь, появились новые постройки, в которых разместились различные мастерские. Старожилы помнят, как в здании колокольни и других строениях проживали советские граждане. В укромном дворике обители расстреливали людей, в память о чем установлен поклонный крест. В Преображенском соборе размещался архив НКВД. В 1970-е годы в обители планировали открыть музей истории Отечества, но планам не суждено было сбыться.