Впервые ракета "Протон-М" стартовала 7 апреля 2001 г. С тех пор состоялось 83 пуска (все с космодрома Байконур), в том числе 58 коммерческих. При запусках произошло 4 аварии и 5 нештатных ситуаций.
28 февраля 2006 г. стартовавшая ракета-носитель не смогла вывести на расчетную орбиту телекоммуникационный спутник Arabsat-4A (Саудовская Аравия). Нештатный запуск произошел из-за неполного цикла работы двигателя разгонного блока "Бриз-М" - при втором включении вместо положенных по программе 1851 секунды он отработал 1613. По одной версии, это произошла из-за попадания посторонней частицы в гидротурбину бустерного насоса маршевого двигателя С5.98М, по другой - из-за разрушения подшипника в турбонасосном агрегате двигателя.
6 сентября 2007 г. аварией завершился запуск японского телекоммуникационного JCSat-11. На 135-й секунде полета произошло преждевременное выключение двигателей второй ступени "Протона-М". Вторая и третья (разгонный блок "Бриз- М") ступени упали в 50 км к юго-западу г. Джезказган (Казахстан). За экологический ущерб Россия выплатила Казахстану 2,5 млн долларов. Выяснилось, что из-за некачественной изоляции был поврежден кабель электрической цепи пироболтов разделения первой и второй ступеней. В результате разделения ступеней не произошло и двигатели второй ступени не смогли отработать в штатном режиме.
15 марта 2008 г. ракета-носитель не смогла вывести на расчетную орбиту американский спутник связи АМС-14. Двигатель разгонного блока "Бриз-М" отработал 1933 секунды вместо 2066 положенных и космический аппарат вышел на нерасчетную орбиту. Причиной стало разрушение трубопровода подачи генераторного газа в турбонасосный агрегат двигателя С5.98М.
5 декабря 2010 г. аварией завершился запуск на околоземную орбиту трех спутников "Глонасс-М", которые должны были завершить формирование российской навигационной системы. Ракета отклонилась от заданной траектории, разгонный блок ДМ-03 и космические аппараты упали в Тихий океан. Из-за ошибки в расчетах в разгонный блок залили на 1,5 тонны жидкого кислорода больше, чем требовалось.
18 августа 2011 г. "Протон-М" не вывел на расчетную орбиту спутник связи "Экспресс-АМ4". При формировании циклограммы (расписания) работы разгонного блока "Бриз-М" был необоснованно сокращен временной интервал подворота гиростабилизированной платформы, что привело к его неправильной ориентации. Связь с космическим аппаратом была утеряна, 25 марта 2012 г. он был сведен с орбиты и затоплен в Тихом океане. Из-за нештатной ситуации не было переведено на цифровое вещание 19 российских регионов.
6 августа 2012 г. неудачей завершился запуск ракеты- носителя с двумя спутниками связи. На заданные орбиты не удалось вывести российский "Экспресс-МД2" и индонезийский Telkom-3. Роскосмос официально признал, что космические аппараты потеряны. Причина нештатной ситуации стал сбой в работе разгонного блока "Бриз-М": маршевая двигательная установка отключилась через 7 секунд вместо расчётных 18 минут 5 секунд. Одна из версий - засорение магистрали наддува дополнительных топливных баков разгонного блока.
8 декабря 2012 г. при выведении на орбиту телекоммуникационного космического аппарата "Ямал-402" произошла нештатная ситуация: спутник отделился от разгонного блока "Бриз-М на 4 минуты раньше запланированного. "Ямал-402" достиг нужной орбиты с помощью собственной двигательной установки.
2 июля 2013 г. аварией завершился запуск "Протона-М" с разгонным блоком ДМ-03, который должен был вывести в космос три навигационных спутника "Глонасс-М". На 17-й секунде полета произошло аварийное выключение двигателей ракеты и она вместе с космическими аппаратами упала приблизительно в 2,5 км от стартового комплекса. Причиной ЧП стала неправильная установка трех из шести датчиков угловых скоростей (помогают контролировать положение ракеты в пространстве) при сборке "Протона" в ГКНПЦ им. Хруничева. Из-за грубого нарушения технологической дисциплины датчики оказались перевернуты на 180 градусов.
16 мая 2014 г. аварией завершился запуск "Протона-М" с космическим аппаратом связи "Экспресс-АМ4Р". Ракета, разгонный блок "Бриз-М" и спутник сгорели в плотных слоях атмосферы над Тихим океаном. Головная часть в составе разгонного блока и спутника не успела отделиться от ракеты, и "Экспресс-АМ4Р" не был выведен на орбиту. Согласно выводам специальной межведомственной комиссии, причиной аварии стало разрушение подшипника в турбонасосном агрегате рулевого двигателя третьей ступени ракеты. Запуски "Протона" приостановлены, первый запланирован на 28 сентября 2014 года.