18 декабря 2024 года выдающимся российским ученым была вручена Научная премия Сбера. В этом году она прошла в третий раз. Об уникальных разработках в области медицины и лидерстве России в создании передовых лекарств ТАСС поговорил с одним из лауреатов премии, ректором Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, академиком Российской академии наук Сергеем Анатольевичем Лукьяновым
— Сергей Анатольевич, прежде всего примите мои поздравления с получением премии. Вы занимаетесь разработкой принципиально новых лекарств, способных избирательно уничтожать вредные клетки иммунной системы, которые вызывают аутоиммунные заболевания. Например, при рассеянном склерозе эти препараты могли бы точечно ликвидировать патологические Т-клетки, не затрагивая всю иммунную систему. Это, по сути, таргетная терапия, направленная не на подавление иммунитета в целом, а на устранение его "неправильных" звеньев. Насколько, на ваш взгляд, такие лекарственные средства перспективны для внедрения в клиническую практику? И против каких заболеваний они потенциально могут быть особенно эффективны?
— Использовать слово "перепрограммирование" здесь не совсем уместно. Речь идет скорее об избирательной элиминации небольшой популяции Т-клеток, которая запускает аутоиммунный процесс, при этом не нанося ущерба всему иммунитету. Задача в том, чтобы найти маркеры именно тех клеток, которые вызывают конкретную болезнь. На поверхности Т-клеток присутствуют Т-клеточные рецепторы с невероятным разнообразием вариантов — у человека их может быть порядка ста миллионов разных типов, каждый из которых распознает свой специфический антиген.
Аутоиммунные заболевания очень разнообразны — это и сахарный диабет 1-го типа, и рассеянный склероз, и ревматоидный артрит, и болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит), и многие другие. Они различаются тем, какие именно Т-клетки "сбились с толку" и стали распознавать белки собственного организма как чужеродные. Это крайне редкие, единичные клоны клеток среди огромного их разнообразия, и обнаружить их очень сложно. Для этого нужны передовые технологии геномного и иммунологического анализа, биоинформатика, системные методы исследования.
Нам удалось создать такие алгоритмы и применить их при изучении болезни Бехтерева, чтобы продемонстрировать принципы поиска и специфичного уничтожения вредных клеток.
— Создание первого в мире лекарства от болезни Бехтерева — это действительно впечатляющий прорыв. Работа грандиозная.
— Спасибо, но мы осознаем, что пока не всем пациентам можем помочь. Сейчас мы в начале пути. Главное, что нам удалось продемонстрировать принципиальную возможность точечной ликвидации "виновных" клеток. Если бы мы ошиблись в выборе мишени, эффекта бы не было. Но мы видим ярко выраженное действие, что подтверждает правильность концепции.
Разумеется, предстоит еще большой путь. Международное научное сообщество должно объединить усилия, чтобы выявлять специфические маркеры для разных болезней и разрабатывать эффективные препараты. Сейчас есть уже "таргетные" иммуносупрессоры, блокирующие различные сигнальные молекулы иммунной системы, но они подавляют иммунитет в целом, повышая риск инфекций. Наша концепция — "секторальная супрессия" патологических клонов, позволяющая сохранить нормальную иммунную функцию. Именно это отличает нашу стратегию от существующих иммуносупрессивных подходов.
— Вы очень осторожно говорите о технологии, и я с вами согласен. Вспомним, например, технологию редактирования генома CRISPR/Cas9, на которую возлагали большие надежды, в том числе в отношении орфанных заболеваний. Однако мы пока не видим примеров ее успешного применения для лечения таких редких недугов.
— Эффективных методов лечения орфанных (редких) заболеваний, к сожалению, сейчас действительно немного. Надежда, что мы сразу сможем "отредактировать" геном пациента и устранить базовую причину заболевания, наивна. Но прогресс идет. CRISPR/Cas9 — это выдающийся инструмент для фундаментальной науки. Он уже сейчас широко применяется в исследованиях и потихоньку проникает в медицину.
Да, CRISPR не идеален. Есть проблемы с точностью, иммунным ответом и доставкой белка Cas9 в нужные клетки. Однако инструмент постоянно совершенствуется, появляются новые версии, повышается специфичность и безопасность. Так что со временем мы наверняка увидим и клинические успехи, но путь предстоит долгий.
— Если говорить о позициях российских ученых в области создания препаратов для специфической элиминации патогенных популяций лимфоцитов при аутоиммунных заболеваниях, где мы сейчас находимся? Мы догоняем мировых лидеров или находимся среди них?
— В данной области мы мировые лидеры. Я уже говорил, что жду появления аналогичных препаратов в Европе и США лет через 7–10. Это обусловлено тем, что медицина — крайне консервативная и длительная по срокам область. Найти конкретный таргет — это только начало. Потом нужно создать препарат, протестировать его на клеточных моделях, на животных, а затем провести полномасштабные клинические испытания. Все это занимает не менее 7–10 лет. Мы уже сделали первый шаг, продемонстрировали принцип и получили значимый эффект. Это ставит нас в лидирующие позиции, и мы ожидаем, что мировое научное сообщество присоединится к этим исследованиям, что ускорит прогресс и появление новых, еще более эффективных таргетных методов лечения аутоиммунных заболеваний.
Сейчас мы расширяем исследования, в том числе на сахарный диабет. Как только методики будут опубликованы и показана их клиническая применимость, к ним возникнет интерес во всем мире. Появятся новые лаборатории, которые начнут выявлять маркеры и разрабатывать таргетные препараты для других аутоиммунных болезней.
— Расскажите о ваших исследованиях, связанных с флуоресцентными белками. Чем эта технология интересна и в чем ее преимущество по сравнению с традиционными методами изучения живых систем?
— В живых клетках синтезируются десятки тысяч различных белков, большинство из которых оптически не видны. Чтобы понять, что происходит внутри живой клетки — как двигаются белки, как они взаимодействуют, куда перемещаются, — раньше приходилось убивать клетку, фиксировать ее и окрашивать антителами. Но в мертвой клетке динамику процессов уже не увидишь.
Флуоресцентные белки, такие как зеленый флуоресцентный белок (GFP), позволяют "подсветить" интересующий нас объект в живой клетке. Достаточно объединить ген флуоресцентного белка с геном целевого белка и ввести такую конструкцию в клетку. Тогда, когда в клетке синтезируется нужный белок, он будет "светиться" под определенным светом. Мы сможем наблюдать его в реальном времени с помощью флуоресцентного микроскопа, не убивая клетку, отслеживать динамические процессы, реакции на различные воздействия.
— Предоставляют ли флуоресцентные белки какие-то дополнительные возможности, помимо визуализации движений и распределения белков?
— Эта технология открыла огромные возможности для визуализации молекулярных процессов in vivo. Мы можем наблюдать миграцию клеток, реакцию на лекарства, процессы развития заболеваний. Разработано множество дополнительных "фишек": белки-сенсоры, которые меняют флуоресценцию при колебаниях концентрации определенных метаболитов; белки, способные менять цвет или даже уничтожать клетку под действием света; методы сверхвысокого оптического разрешения, позволяющие рассмотреть клеточные компоненты с нанометровой детализацией.
Флуоресцентные белки стали незаменимым инструментом современной клеточной биологии и биомедицины. Есть и альтернативные технологии, например биолюминесценция, но она требует более сложных методов детекции. Флуоресцентные белки проще использовать для визуализации живых организмов и отдельных клеток, что делает их уникальным и крайне востребованным инструментом для исследования прижизненных процессов.
Интервью брал Андрей Резниченко