Родился 17 ноября 1944 г. в г. Нептьюн (шт. Нью Джерси, США). Его родители имели итальянские корни. Отец занимался малым бизнесом (был владельцем молочного магазина, закусочной и других заведений), мать была домохозяйкой.

По окончании средней школы в 1962 г. Де Вито работал в салоне красоты своей сестры. В 1963-1966 гг. учился в Американской академии драматического искусства в Нью-Йорке (шт. Нью-Йорк) и Лос-Анджелесе (шт. Калифорния).

Карьера в кино, театре и на телевидении
Де Вито дебютировал в кино в 1968 г., сыграв в фильме "Сны стекла" (1970) режиссера Роберта Клауза.
В 1969 г. впервые сыграл в театре в пьесе "Человек с цветком во рту" итальянского драматурга Луиджи Пиранделло. Впоследствии принимал участие и в других театральных постановках.
Первой серьезной киноработой Де Вито стала роль пациента психиатрической лечебницы в драме чешского режиссера Милоша Формана "Пролетая над гнездом кукушки" (1975) с Джеком Николсоном в главной роли. Несколько последующих лет Де Вито получал лишь второстепенные роли и снимался в телешоу.
Известность актеру принес телесериал "Такси", который шел на телеканалах "Эй-би-си" и "Эн-би-си" с 1978 по 1983 г. Созданный актером образ мелочного, порочного, но крайне забавного диспетчера таксопарка Луи де Пальмы завоевал симпатии американской публики. За эту работу Де Вито был удостоен премий "Золотой глобус" (1980) и "Эмми" (1981) как лучший актер второго плана.
К настоящему времени Де Вито сыграл множество комических персонажей. Наиболее известные фильмы с его участием: "Безжалостные люди" (1986), "Близнецы" (1988), "Достать коротышку" (1995), "На всю катушку" (1998), "Странные родственники" (2006), "Комик" (2016).
Актер снимался у таких именитых режиссеров, как Джеймс Брукс ("Язык нежности", 1983), Барри Левинсон ("Алюминиевые человечки", 1987), Роберт Земекис ("Роман с камнем", 1984), Норман Джуисон ("Чужие деньги", 1991), Фрэнсис Коппола ("Благодетель", 1997), Вуди Аллен ("Кое-что еще", 2003). В 1992 г. он сыграл эксцентричного злодея Пингвина в фильме Тима Бертона "Бэтмен возвращается". Впоследствии сотрудничество Де Вито и Бертона продолжилось на съемках фэнтезийной драмы "Крупная рыба" (2003) и приключенческого фильма "Дамбо" (2019).
В фильмографии Де Вито более 130 работ. С 2006 г. снимается в сериале "В Филадельфии всегда солнечно", который транслируется кабельным телеканалом "Эф-экс-экс".
Как режиссер снял несколько телесериалов, а в конце 1980-х гг. начал создавать полнометражные ленты, главным образом комедии. В их числе "Сбрось маму с поезда" (1987), "Война супругов Роуз" (1989), "Матильда" (1996), "Убить Смучи" (2002), "Дюплекс" (2003). В криминальной драме Де Вито "Хоффа" (1992) главную роль исполнил Джек Николсон.
Де Вито также известен в качестве кино- и телепродюсера. Является сооснователем компании Jersey Films ("Джерси филмс"), которая продюсировала многие популярные фильмы и телешоу, в том числе "Криминальное чтиво" (1994) Квентина Тарантино. В 1999 г. "Джерси филмс" выступила продюсером комедийной драмы Милоша Формана "Человек на Луне" (1999), в которой сыграл и сам Де Вито вместе с другой звездой комедийного жанра Джимом Керри. В 2001 г. за биографическую драму о правозащитнице "Эрин Брокович" (2000) Де Вито вместе с сопродюсерами был номинирован на премии "Оскар" и BAFTA.
Озвучивает персонажей анимационных фильмов (в частности, "Лоракс", 2012; "Смолфут", 2018 и др.).

Личные сведения
Является совладельцем ресторана DeVito South Beach ("Де Вито саус бич") в Майами (шт. Флорида).

В 1982 г. женился на своей давней спутнице актрисе Рее Перлман. В семье трое детей – Люси (1983), Грейси (1985) и Джейк (1987).
В 2011 г. на "Аллее славы" в Голливуде была установлена именная звезда актера.