Родился 6 июня 1875 г. в Любеке (Германская империя, ныне - Польша). Был вторым ребенком в семье состоятельного купца и городского сенатора Томаса Йоханна Генриха Манна (1840-1891). Его мать, Юлия (1851-1923), была родом из семьи бразильского плантатора. Старший брат Генрих Манн (1871-1950) – известный немецкий писатель.
В 1891 г. отец Томаса Манна скончался, его фирма и дом в Любеке были проданы. После этого семья переехала в Мюнхен, где писатель прожил более 40 лет до 1933 г.

Томас Манн обучался в гимназии города Любека, затем посещал лекции по истории, экономике, искусству и литературе в Мюнхенском университете Людвига-Максимилиана и Мюнхенском техническом университете.

С 1893 г. начал публиковаться в различных мюнхенских журналах. В 1894-1895 гг. работал в страховой компании. Первый сборник новелл Манна "Маленький господин Фридеманн" вышел в Берлине в 1898 г. В 1898-1899 гг. писатель работал в редакции сатирического журнала "Симплициссимус", в 1900 г. проходил воинскую службу.
В 1896-1898 гг. Томас Манн вместе с братом Генрихом жил в Италии, в этот период он начал работу над своим первым романом "Будденброки". Это произведение, описывающее жизнь нескольких поколений богатой купеческой семьи из Любека, было опубликовано в 1901 г. и принесло Манну международную известность.
В 1903 г. был опубликован сборник "Тристан" (наиболее известное из произведений книги – новелла "Тонио Крегер"). В 1909 г. писатель закончил свой второй роман, "Королевское высочество". В 1912 г. была опубликована еще одна ставшая известной новелла Манна, "Смерть в Венеции".
Во время Первой мировой войны писатель занялся публицистикой, в этот период издавались его эссе по политической проблематике (объединены в сборник "Размышления аполитичного"; 1918). Политические взгляды Манна за время войны прошли эволюцию от консервативных к антивоенным и демократическим.
В 1924 г. был напечатан философский роман "Волшебная гора", над которым Манн работал с 1912 г.
В 1929 г. писателю была присуждена Нобелевская премия в области литературы с формулировкой "прежде всего, за великий роман "Будденброки", получивший постоянно растущее признание и ставший одним из классических произведений современной литературы".
С начала 1930-х гг. Манн неоднократно публично выступал с предостережениями об опасности идей Адольфа Гитлера и его последователей. В 1933 г. писатель добровольно покинул Германию, до 1938 г. жил в Швейцарии, затем переселился в США, где сначала преподавал в Принстонском университете (штат Нью-Джерси), а затем в 1941-1953 гг. жил в городе Санта-Моника (штат Калифорния).
До конца Второй мировой войны Манн выступал с критикой гитлеровского режима, в 1940-1945 гг. британское радио Би-би-си транслировало его ежемесячные обращения к немецким слушателям.
В 1943 г. была закончена начатая еще в 1933 г. публикация тетралогии "Иосиф и его братья" – пересказа ветхозаветных историй об Иосифе Прекрасном. В 1939 г. был издан роман "Лотта в Веймаре", основанный на реальном эпизоде из жизни Иоганна Вольфганга Гете. В 1947 г. вышел еще один роман Манна, перекликающийся с творчеством Гете, – "Доктор Фаустус", биография вымышленного персонажа, гениального музыканта Адриана Леверкюна.
В последние годы жизни Манна были изданы его романы "Избранник" (1951), "Признания авантюриста Феликса Круля" (был начат еще в 1911 г., опубликован незаконченным в 1954 г.), а также новелла "Черный лебедь" (1954). Последней работой писателя стало эссе о Фридрихе Шиллере.
После войны Манн неоднократно посещал Германию. В 1952 г. он вернулся в Европу и поселился в Швейцарии. Скончался в Цюрихе 12 августа 1955 г., похоронен в городе Кильхберг (Швейцария).

Лауреат Нобелевской премии (1929) и литературной премии Гете (1949).

С 1905 г. был женат на Катарине (Кате) Прингсгейм (1883-1980), у супругов было шестеро детей: Эрика (актриса, писательница, 1905-1969), Клаус (писатель, 1906-1949), Голо (историк, эссеист, 1909-1994), Моника (писательница, 1910-1992), Элизабет (писательница, эколог, 1918-2002) и Михаэль (музыкант, преподаватель литературы, 1919-1977).