Родился 3 апреля 1920 г. в Москве. Его отец - Кирилл Александрович Калитин, происходил из дворян, в 1920 г. был расстрелян по обвинению в участии в "белогвардейском мятеже в Курской губернии". Юрия Нагибина усыновил отчим, адвокат Марк Левенталь. По настоянию матери, Ксении Алексеевны, мальчику дали отчество "Маркович". О своем настоящем отце Нагибин узнал только в последние годы жизни. В 1928 г. Левенталь был репрессирован и сослан в Ивановскую область, где скончался в 1952 г. Ксения Алексеевна развелась с ним и вышла замуж за литератора, члена ассоциации пролетарских писателей Якова Рыкачева (Шихмана), который стал вторым отчимом Нагибина. Рыкачев был репрессирован в 1937 г. (скончался в 1976 г.).

В 1938 г. Юрий Нагибин поступил в Первый Московский медицинский институт. Но уже в 1939 г. перешел на сценарный факультет Всесоюзного государственного института кинематографии. В связи с началом Великой Отечественной войны и призывом в армию не смог завершить обучение в вузе.

До войны опубликовал в журналах свои первые рассказы "Двойная ошибка" ("Огонек", 1940, №11) и "Кнут" ("Московский альманах", 1941, №2).
Осенью 1941 г. Юрий Нагибин оказался в действующей армии. С января 1942 г., как владеющий немецким языком, был инструктором-литератором 7-го отдела (контрпропаганда) политуправления Волховского фронта. Вел радиопередачи на немецком языке, целью которых было "разложение" солдат противника, писал материалы для газеты Soldaten Front Zeitung ("Фронтовая солдатская газета"), которую вместе с листовками с воздуха разбрасывали над расположением немецких войск. Неоднократно обращался к немецким солдатам через громкоговорящие рупорные установки из передовых траншей. Кроме того, переводил добытые разведкой и захваченные у военнопленных документы. Осенью 1942 г. был переведен на аналогичную должность в политуправление Воронежского фронта. После второй контузии его комиссовали по состоянию здоровья.
В 1942 г. Юрия Нагибина заочно приняли в Союз писателей СССР. Вскоре были изданы его первые сборники рассказов "Человек с фронта" (1943), "Большое сердце", "Две силы" (оба – 1944), "Зерно жизни" (1948).
С марта 1943 г. писатель работал военным корреспондентом газеты "Труд".
После окончания войны занимался литературным творчеством и журналистикой, помимо издания собственных книг, регулярно печатался в центральных газетах. В начале 1950-х гг. получил известность как автор психологических новелл "Трубка" (1952), "Зимний дуб", (1953), "Ночной гость" (1955). Также написал несколько сборников охотничьих рассказов: "Последняя охота" (1957), "Погоня" (1962), "Мещерская сторона" (1964) и др. Продолжал развивать военную тему в повестях "Путь на передний край" (1957), "Павлик" (1959), "Далеко от войны" (1964).
В 1955-1965 гг. был членом редколлегии литературного журнала "Знамя".
С середины 1950-х гг. работал в кино, написал сценарии более чем для 30 фильмов. В их числе кинокартины "Гость с Кубани" (1955, режиссер Андрей Фролов), "Девочка и эхо" (1964, Арунас Жебрюнас), "Бабье царство" (1967, Алексей Салтыков), "Чайковский" (1969, Игорь Таланкин), "Красная палатка" (1970, Михаил Калатозов), "Дерсу Узала" (1975, Акиро Куросава). Был соавтором сценария кинотрилогии "Гардемарины, вперед!" (1987), "Виват, гардемарины!" (1991) и "Гардемарины-3" (1992) режиссера Светланы Дружининой.
Наибольшую известность Юрию Нагибину принесла повесть "Страницы жизни Трубникова" (1962), посвященная послевоенной колхозной жизни. Это произведение послужило сценарной основой для фильма "Председатель" (1964, Алексей Салтыков), где главную роль сыграл Михаил Ульянов. Картина стала крупным событием в общественной жизни СССР.
С 1966 г. Юрий Нагибин являлся членом редколлегии журнала "Наш современник", в 1980 г. вышел из ее состава в знак протеста против публикации романа Валентина Пикуля "У последней черты".
В 1966 г. подписал открытое письмо 62 литераторов Москвы в защиту писателей Андрея Синявского и Юлия Даниэля, осужденных за публикацию своих произведений за рубежом по ст. 70 Уголовного кодекса РСФСР ("Антисоветская агитация и пропаганда").
В 1960-1970-х гг. в своих рассказах обратился к автобиографическим мотивам, сборники "Чистые пруды" (1962), "Книга детства" (1968-1975), "Переулки моего детства" (1971) были основаны на воспоминаниях о довоенном московском отрочестве писателя. Позднее были опубликованы сборники историко-биографической прозы "Вечные спутники" (1972–1979) и "Царскосельское утро" (1983), посвященные жизни и творчеству деятелей русской культуры - протопопа Аввакума, Василия Тредиаковского, Александра Пушкина, Михаила Лермонтова, Федора Тютчева, Ивана Бунина, Сергея Рахманинова и др.
С 1975 г. - член правления Союза писателей РСФСР, с 1981 г. – член правления Союза писателей СССР.
В 1987 г. издана повесть "Встань и иди", написанная Нагибиным в 1950-е гг. и рассказывающая о встречах писателя с ссыльным отчимом Марком Левенталем.
5 октября 1993 г. Юрий Нагибин подписал т. н. письмо 42-х, с требованием к властям запретить все оппозиционные президенту РФ Борису Ельцину политические объединения и СМИ, распустить Съезд народных депутатов, Верховный совет РФ и Конституционный суд.
В 1994 г. опубликовал книгу "Бунташный остров" - о трагической судьбе забытых обществом инвалидов войны. В том же году издал три автобиографических произведения: повести "Тьма в конце туннеля", "Моя золотая теща" и роман "Дафнис и Хлоя эпохи культа личности, волюнтаризма и застоя".
Незадолго до смерти подготовил к изданию свой дневник, для которого характерны предельная откровенность и критические оценки современников. Книга вышла в 1995 г.
Юрий Нагибин скончался 17 июня 1994 г. в Москве. Похоронен на столичном Новодевичьем кладбище.

Был награжден орденами "Знак Почета" (1970), "Октябрьской революции" (1980).

Состоял в шести официальных браках. Первой женой писателя была Мария Асмус (брак продолжался с 1940 по 1942 г.). Второй – Валентина Лихачева (1943-1948), дочь директора автозавода им. Сталина, третьей - Елена Черноусова. Четвертой женой Юрия Нагибина была артистка эстрады Ада Паратова, пятой - поэтесса Белла Ахмадулина. Последней супругой писателя с 1969 г. была переводчица Алла Нагибина.