Родилась 9 июля 1938 г. в Днепропетровске (Украинская ССР; ныне г. Днепр, Украина). Мать - театральная актриса, заслуженная артистка РСФСР Юлия Александровна Ахеджакова (1916-1990). Отчим - театральный режиссер, заслуженный деятель искусств РСФСР Меджид Салехович Ахеджаков (1914-2012). Детство провела в Майкопе (Адыгейская автономная область, ныне Республика Адыгея), где мать и отчим работали в местном драматическом театре.
В 1956-1958 гг. училась в Московском институте цветных металлов и золота им. М. И. Калинина (впоследствии переведен в Красноярск, ныне в составе Сибирского федерального университета), куда поступила по настоянию родителей. Вуз не окончила, поскольку хотела стать актрисой и поступила в Государственный институт театрального искусства им. А. В. Луначарского (ныне Российский институт театрального искусства - ГИТИС, Москва). Окончила его в 1962 г.
В 1961 г., будучи студенткой ГИТИСа, Лия Ахеджакова была принята в труппу Московского театра юного зрителя (МТЮЗ). Работала в нем до 1977 г. Начинала карьеру в амплуа травести (исполняла роли мальчиков). Была задействована в спектаклях МТЮЗа: "Будьте готовы, Ваше высочество!" по повести Льва Кассиля, "Винни-Пух и его друзья" по произведениям Алана Александра Милна, "Я, бабушка, Илико и Илларион" по роману Нодара Думбадзе, "Мой брат играет на кларнете" по повести Анатолия Алексина, "Пожар в пампасах, или Подвиг во льдах" по рассказам Виктора Драгунского, "Пеппи Длинныйчулок" по произведениям Астрид Линдгрен и др.
С 1977 по 2023 г. - актриса Московского театра "Современник". Играла в постановках: "Эшелон" и "Спешите делать добро" по пьесам Михаила Рощина, "Вечно живые" по драме Виктора Розова, "Квартира Коломбины" по пьесе Людмилы Петрушевской, "Стена" и "Восточная трибуна" по произведениям Александра Галина, "Крутой маршрут" по роману Евгении Гинзбург, "Виндзорские насмешницы" по комедии Уильяма Шекспира, "Предупреждение малым кораблям" по произведению Теннесси Уильямса, "Мы едем, едем, едем…" и "Селестина" по пьесам Николая Коляды, "Игра в джин" по произведению Дональда Ли Кобурна и др.
С середины 1990-х гг. также выступает в антрепризных спектаклях.
Лия Ахеджакова широко известна в качестве киноактрисы. Дебютной для нее стала роль Аллочки Кузнецовой в драме режиссера Михаила Богина "Ищу человека" (1973), снятой про произведениям Агнии Барто. Наибольшую популярность получили работы актрисы в фильмах Эльдара Рязанова: Таня в комедии "Ирония судьбы, или С легким паром!" (1975), секретарша Верочка в "Служебном романе" (1977), научный сотрудник Елена Павловна Малаева в трагикомедии "Гараж" (1979), Фима в фильме "Небеса обетованные" (1991), Любовь в комедии "Старые клячи" (2000). Также она известна благодаря ролям в кинокартинах "Сукины дети" (1990, Леонид Филатов), "Изображая жертву" (2006, Кирилл Серебренников) и "Мамы" (2012, Алан Бадоев и др.). Последнюю к настоящему времени роль Лия Ахеджакова исполнила в эпизоде киноленты Кирилла Серебренникова "Лето" о молодости рок-музыканта Виктора Цоя (2018). В общей сложности актриса снялась в более чем шестидесяти фильмах.
Лия Ахеджакова принимала участие в озвучивании ряда мультипликационных фильмов. Среди них: "Синяя птица" (1970, режиссер Василий Ливанов), "Два клена" (1977, Анатолий Солин), "Жихарка" (1977, Наталия Голованова), "Алиса в Зазеркалье" (1982, Ефрем Пружанский), "Свирепый Бамбр" (1988, Наталия Дабижа), "Ежик должен быть колючим?" (1990, Михаил Каменецкий), "Иван Царевич и Серый волк" (2011, Владимир Торопчин) и др.
Член Союза кинематографистов РФ и Российской академии кинематографических искусств "Ника".
Народная артистка РФ (1994).
Награждена орденами Почета (1999) и "За заслуги перед Отечеством" IV степени (2006).
Лауреат Государственной премии РСФСР им. братьев Васильевых (1979, за роль в фильме "Служебный роман"), премии Москвы в области литературы и искусства (2014).
Обладательница приза Международного фестиваля в Локарно (Швейцария, 1973; за роль в фильме "Ищу человека"), кинопремии "Ника" в категориях "Лучшая роль второго плана" (1992, фильм "Небеса обетованные") и "Лучшая женская роль второго плана" (2007, фильм "Изображая жертву"), а также в почетной номинации "Честь и достоинство" (2015), Международной премии Станиславского (2018).
Супруг - фоторепортер Владимир Персиянинов (брак заключен в 2001 г.). Ранее Лия Ахеджакова была замужем за актером Валерием Носиком, за художником Борисом Кочейшвили.