Родился 31 октября 1970 г. в городе Агридженто на Сицилии (Италия).
В 1993 г. окончил юридический факультет миланского Католического университета Святого Сердца.
В 1996 г. получил докторскую степень в области корпоративного права в Университете Палермо.
С 1989 г. работал журналистом в региональных и национальных газетах Италии.
В 1994 г. Альфано был избран в совет города Агридженто, в этом же году присоединился к партии Сильвио Берлускони "Вперед, Италия".
В 1996 г. избрался в собрание Сицилии (региональный законодательный орган).
В 2001 г. впервые был избран в палату депутатов (нижняя палата парламента) Италии от партии "Вперед, Италия", возглавляемой Сильвио Берлускони. В 2006-2008 гг. - член комитета по вопросам бюджета, финансов и планирования.
В 2005-2008 гг. - региональный координатор на Сицилии от партии "Вперед, Италия".
С мая 2008 г. по июль 2011 г. занимал пост министра юстиции в правительстве Сильвио Берлускони (был самым молодым министром юстиции в истории Итальянской Республики, заняв эту должность в 37 лет).
С апреля 2013 г. по 22 февраля 2014 г. - заместитель председателя Совета министров, министр внутренних дел в правительстве Энрико Летты. Сохранил пост министра внутренних дел в правительстве Маттео Ренци, сформированном 22 февраля 2014 г.
С июля 2011 г. по ноябрь 2013 г. являлся национальным секретарем по политическим вопросам партии "Народ свободы" (создана в 2009 г. Сильвио Берлускони на основе партии "Вперед, Италия").
В ноябре 2013 г. заявил о разрыве с политикой Сильвио Берлускони, называвшего его своим преемником во главе правого центра, и о создании самостоятельной партии "Новый правый центр" (НПЦ), лидером которой он стал. 18 марта НПЦ была распущена. Взамен Альфано основал новую правоцентристскую партию "Народная альтернатива" (Alternativa Popolare, AP).
В декабре 2016 г. назначен министром иностранных дел и международного сотрудничества в правительстве Паоло Джентилони. Находился на посту до июня 2018 г.
Женат, двое детей.