Родился 26 февраля 1928 г. в г. Новом Орлеане (шт. Луизиана, США) в семье креолов французского происхождения. Его отец был скрипачом.
Кличку "Фэтс" он получил в 1947 г., когда музыкант Билли Даймонд сравнил его с известными пианистами Фэтсом Уоллером и Фэтсом Пичоном.
В 1949 г. Фэтс Домино записал в студии Imperial Records свою первую композицию The Fat Man в стиле рок-н-ролл. К 1953 г. было продано более 1 млн пластинок The Fat Man - считается, что это первая запись в стиле рок-н-ролл, достигшая подобной вершины. В середине 1950-х гг. Домино выпустил десятки хитов, среди которых - Ain't That a Shame (1955), Blueberry Hill (1956), I'm Walkin' (1957). Также в ноябре 1955 г. вышел его дебютный альбом Carry On Rockin, состоящий из не продававшихся ранее синглов. В 1957 г. альбом был перевыпущен под другим названием - Rock and Rollin' with Fats Domino - и вошел в число 20 лучших поп-альбомов по версии журнала Billboard.
Поcле ухода из Imperial Records в 1963 г. сотрудничал со многими другими лэйблами, в частности, ABC-Paramount, Reprise, Mercury и др. В 1986 г. он был включен в Зал славы рок-н-ролла. В 1987 г. удостоился премии "Грэмми" за достижения в музыке, а в 1998 г. президент Соединенных Штатов Билл Клинтон вручил ему Национальную медаль США в области искусств.
В 2004 г. Домино занял 25-е место в рейтинге ста величайших артистов в истории по версии журнала Rolling Stone. Всего Домино продал более 65 млн копий своих альбомов, свыше 30 его хитов в разное время попадали в чарты журнала Billboard. Он также сыграл эпизодические роли в нескольких фильмах и на телевидении.
В августе 2005 г. на Новый Орлеан, где жил Фэтс Домино, обрушился ураган "Катрина". Здание было сильно повреждено, музыкант не выходил на связь с близкими, что породило слухи о его смерти. Однако Фэтса Домино удалось спасти, а впоследствии президент США Джордж Буш – младший лично навестил пианиста, ему вновь была вручена Национальная медаль в области искусств (полученная ранее награда была утеряна в результате стихии). В течение последнего десятилетия Фэтс Домино не давал концерты в связи с проблемами со здоровьем.
24 октября 2017 г. Фэтс Домино скончался в г. Харви (шт. Луизиана, США) в возрасте 89 лет.