Родился 18 октября 1959 г. в Керчи в семье Леонида Филипповича и Татьяны Ивановны Доренко. Его отец был военным летчиком, мать работала библиотекарем.
В 1982 г. Сергей Доренко окончил в Москве историко-филологический факультет Университета дружбы народов им. Патриса Лумумбы (ныне - Российский университет дружбы народов). Получил квалификации "филолог, преподаватель русского языка как иностранного", "переводчик с испанского языка", "переводчик с португальского языка". В студенческие годы работал переводчиком с испанского и португальского языков по линии Всесоюзного центрального совета профессиональных союзов.
В 1982-1984 гг. работал переводчиком в Анголе.
В 1984-1985 гг. проходил срочную службу в Советской армии, был механиком по самолетам Ан-12.
С 1985 г. Сергей Доренко работал на телевидении. До 1991 г. был редактором в главном управлении внешних сношений Гостелерадио СССР, ведущим-комментатором информационной передачи "120 минут", корреспондентом программы "Телевизионная служба новостей" (Первая программа Центрального телевидения).
В 1991-1992 гг. являлся политическим обозревателем Всероссийской государственной телевизионной и радиовещательной компании (ВГТРК), вел информационную программу "Вести".
В 1992-1993 гг. - ведущий вечерних программ "ИТА Новости" на "1-м канале Останкино".
В 1993 г. как корреспондент и комментатор сотрудничал с испанской службой новостей телеканала CNN ("Си-эн-эн").
В 1993-1994 гг. Сергей Доренко работал директором службы информации "Московской независимой вещательной корпорации" (телеканал "ТВ-6 Москва").
В 1994 г. - ведущий программы "Подробности" (РТР), в 1995 г. - передачи "Версии" (ОРТ, затем - НТВ). В 1996 г. - автор и ведущий ток-шоу "Характеры" (РЕН ТВ).
В 1996 г. был назначен первым заместителем главного продюсера дирекции информационных программ ОРТ. В 1996-1998 гг. являлся автором и ведущим ежедневной информационно-аналитической программы "Время" (ОРТ).
Летом 1998 г. Сергей Доренко стал главным продюсером дирекции информационных программ ОРТ. В январе - марте 1999 г. вновь являлся ведущим программы "Время". С сентября 1999 г. на ОРТ выходила еженедельная "Авторская программа Сергея Доренко". С ноября 1999 г. по сентябрь 2000 г. Сергей Доренко также являлся заместителем генерального директора ОРТ Константина Эрнста. Осенью 1999 г. широкую известность получили критические телевыступления Сергея Доренко, касавшиеся мэра Москвы Юрия Лужкова и бывшего премьер-министра Евгения Примакова. Они были лидерами блока "Отечество - Вся Россия" на выборах в Государственную думу в декабре 1999 г. Журналист также неоднократно выезжал в зону боевых действий в Чечне во время второй чеченской войны (1999-2000). В сентябре 2000 г. Сергей Доренко был уволен после выхода в эфир выпуска "Авторской программы" о гибели подлодки "Курск", содержавшей критику действий, предпринятых в ходе спасательной операции.
В ноябре 2001 г. Кунцевский суд Москвы признал Сергея Доренко виновным в хулиганстве (в апреле того же года телеведущий совершил наезд на мотоцикле на офицера Валерия Никитина) и приговорил его к четырем годам лишения свободы условно.
В 2003 г. Сергей Доренко вступил в Коммунистическую партию Российской Федерации (покинул ее в 2012 г.).
В 2004-2008 гг. сотрудничал с радиостанцией "Эхо Москвы". Был постоянным участником программы "Особое мнение" (с 2004 г.) и ведущим программы "Разворот" (с 2005 г.).
В 2008-2013 гг. занимал пост главного редактора радиостанции "Русская служба новостей". Был ведущим утренней информационно-аналитической передачи "Подъем!".
С 2012 г. по 2019 г. вел блог "Расстрига" на видеосервисе YouTube. Также вел одноименный телеграм-канал.
В 2014-2019 гг. Сергей Доренко работал главным редактором радиостанции "Говорит Москва".
В 2019 г. вошел в общественный совет ПАО "Аэрофлот".
Сергей Доренко скончался 9 мая 2019 г. в Москве на 60-м году жизни. Смерть наступила в результате разрыва аорты во время поездки на мотоцикле. После кремации часть праха Сергея Доренко была захоронена 18 мая в Москве на Троекуровском кладбище. Другую часть праха развеяли 24 июля над горой Митридат в Керчи.
Автор романа "2008" (2005) и публицистической книги "Россия, подъем! Бунт Расстриги" (2015). В 2019 г. был издан иллюстрированный сборник "Расстрига", содержащий цитаты и тексты из телеграм-канала Сергея Доренко.
Сергей Доренко был дважды женат. Первая супруга - Марина Федоренкова. От брака с ней - дочери Екатерина (род. 1984) и Ксения (род. 1985), сын Прохор (род. 1999). Второй женой с 2013 г. была Юлия Доренко. Дочери - Варвара (род. 2010) и Вера (род. 2011).
Сергей Доренко увлекался ездой на мотоцикле, стрельбой из лука, дайвингом, путешествиями.