Родился 29 апреля 1935 г. в Москве в семье инженера Анатолия Андреевича Зализняка и химика Татьяны Константиновны Крапивиной.
В 1958 г. Андрей Зализняк с отличием окончил романо-германское отделение филологического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова. В 1956-1957 гг. стажировался в Высшей нормальной школе (Ecole normale superieure) в Париже. В 1958-1960 гг. учился в аспирантуре филфака МГУ на кафедре общего и сравнительно-исторического языкознания.
В 1965 г. в Институте славяноведения Академии наук СССР защитил диссертацию на тему "Классификация и синтез именных парадигм современного русского языка", которая подавалась на соискание кандидатской степени. За эту работу Андрею Зализняку была присуждена сразу степень доктора филологических наук.
В 1987 г. Андрей Зализняк был избран членом-корреспондентом АН СССР, в 1997 г. - академиком Российской академии наук (РАН). Являлся членом Отделения историко-филологических наук РАН (секция языка и литературы).
С 1960 г. работал в Институте славяноведения АН СССР (ныне ИСл РАН). В 1960-1986 гг. - младший и старший, в 1986-1991 гг. - ведущий научный сотрудник. С 1991 г. до конца своей жизни был главным научным сотрудником отдела типологии и сравнительного языкознания Института славяноведения РАН.
Помимо научной занимался преподавательской деятельностью. Читал лекции по сравнительно-исторической грамматике, введению в лингвистику, старославянскому языку, санскриту на филологическом факультете МГУ. В 1973-1988 гг. - профессор кафедры структурной и прикладной лингвистики, в 2008-2017 гг. - профессор кафедры теоретической и прикладной лингвистики этого факультета.
Кроме того, преподавал в ряде зарубежных университетов, в том числе в Университете Прованса (1989-1990), Университете Париж X - Нантер (1991), Женевском университете (1992-2000).
Являлся членом Парижского (с 1957 г.) и Американского (с 1985 г.) лингвистических обществ. Член-корреспондент Гёттингенской академии наук (Германия, 2001).
Входил в состав Орфографической комиссии РАН, редколлегий Словаря древнерусского языка XI-XIV вв. и Словаря русского языка XI-XVII вв.
Андрей Зализняк был специалистом в области общего, сравнительно-исторического и русского языкознания, исследователем проблем русской и славянской морфологии, лексикологии, акцентологии и диалектологии. Владел многими современными и древними языками (европейскими и восточными). Автор и соавтор более 200 научных работ, в том числе монографий.
В 1961 г. был издан составленный Зализняком "Краткий русско-французский учебный словарь" с приложением "Очерка русского словоизменения и сведений по русской фонетике". В 1967 г. вышла в печать книга "Русское именное словоизменение" - полное описание склонения существительных, прилагательных, местоимений и числительных русского языка, уточнение ряда основных понятий русской морфологии.
На основе "Русского именного словоизменения" Андреем Зализняком был составлен "Грамматический словарь русского языка" (1977), включающий описание и классификацию моделей словоизменения приблизительно 100 тыс. слов русского языка. Впоследствии этот неоднократно переиздававшийся труд лег в основу большинства компьютерных программ, использующих морфологический анализ: систем проверки орфографии, машинного перевода, поисковых систем интернета.
В 1978 г. в составе "Санскритско-русского словаря" (автор Вера Кочергина) был опубликован написанный Зализняком "Грамматический очерк санскрита".
С 1970-х гг. Андрей Зализняк занимался в основном историей русского и других славянских языков. Одним из итогов исследований ученого в области исторической акцентологии (раздел языкознания, изучающий ударение) стала монография "От праславянской акцентуации к русской" (1985). Она была создана на материале анализа ряда средневековых рукописей и описывает эволюцию системы ударений в русском языке.
С 1982 г. Андрей Зализняк был постоянным участником Новгородской археологической экспедиции. Занимался дешифровкой и толкованием новгородских берестяных грамот. Полученные данные позволили ученому выявить черты диалекта Древнего Новгорода, значительно отличавшегося от диалекта большей части Древней Руси. Зализняком был составлен лингвистический комментарий к изданию "Новгородские грамоты на бересте" (был его соавтором), вышедшем в 1986-2004 г. в четырех томах, написана итоговая книга "Древненовгородский диалект" (1995). Также он занимался изучением скрытых под слоями воска текстов древнейшей книги Руси - Новгородского кодекса, обнаруженного в 2000 г.
В 2004 г. была издана книга Зализняка "Слово о полку Игореве": взгляд лингвиста". В этой работе ученый при помощи методов современной лингвистики доказал несостоятельность версий о том, что знаменитый памятник древнерусской литературы был подделан в XVIII в. Зализняк показал, что лингвистические особенности этого текста указывают на его безусловную древность и подтверждают его отнесение к XII в.
В 2008 г. Андрей Зализняк опубликовал книгу "Древнерусские энклитики" об эволюции в истории синтаксиса русского языка системы энклитик - безударных слов, примыкающих во фразе к предшествующему слову. В число энклитик входили частицы (же, ли, бо, ти, бы), местоименные словоформы (ми, ти, си, мя, тя, ся, ны, вы и др.) и связки (есмь, ecи и т. д.).
Кроме того, Зализняк занимался популяризацией науки, являлся составителем множества лингвистических задач. Широкую известность получили его лекции, посвященные "любительской лингвистике", в которых ученый критически рассматривал различные псевдонаучные теории, касающиеся происхождения русского языка и отдельных его слов. Критика подобных идей подробно изложена в книге "Из заметок о любительской лингвистике" (2010). В 2013 г. его "Лингвистические задачи" впервые вышли отдельным изданием. Популярны были также ежегодные лекции Зализняка в МГУ о недавно найденных берестяных грамотах.
Андрей Зализняк скончался 24 декабря 2017 г. в Москве на 83-м году жизни. 28 декабря был похоронен на Троекуровском кладбище столицы.
Лауреат Государственной премии РФ в области науки и технологий 2007 г. ("за выдающийся вклад в развитие лингвистики"), Демидовской премии (1997), Литературной премии Александра Солженицына (2007), Всероссийской премии "За верность науке" (за 2016 г.). Был награжден Большой золотой медалью имени М. В. Ломоносова (2007) и Премией имени А. А. Шахматова (2015) РАН.
Почетный гражданин Великого Новгорода (2011).
Был женат. Супруга Елена Падучева (1935-2019) и дочь Анна Зализняк (род. 1959) – известные лингвисты.