Родился 31 марта 1894 г. в деревне Дилялево Березниковской волости Вологодской губернии (ныне Вологодский район Вологодской области) в семье крестьянина-бедняка. Посещал земскую школу.
С 15 лет вместе со старшими братьями уезжал из родной деревни на заработки.
В 1910 г. в возрасте 16 лет был занят на земляных работах при строительстве Комендантского аэродрома под Санкт-Петербургом, осенью того же года присутствовал на Всероссийском празднике воздухоплавания, тогда же, по воспоминаниям, заинтересовался авиацией.
В 1914 г., после начала Первой мировой войны, был призван в армию, после прохождения подготовки в пехотной учебной команде по собственной просьбе был переведен в авиационную команду Комендантского аэродрома (ныне территория Приморского района Санкт-Петербурга), работал помощником моториста, затем мотористом. Параллельно учился в школе летчиков Всероссийского аэроклуба, летом 1917 г. сдал экзамен на звание пилота-авиатора.
В 1918 г. вернулся на Вологодчину, работал заведующим отделом промышленности Вологодского совета народного хозяйства. В октябре 1918 г. вступил в Российскую коммунистическую партию большевиков - РКП(б).
В 1919 г. был призван в Красную армию, служил авиамехаником в авиаремонтных поездах-мастерских (специальные мобильные подразделения, занимавшиеся ремонтом авиатехники на разных участках фронта). Служил сначала на Северном, потом на Кавказском фронте Гражданской войны. Дослужился до военного комиссара поезда.
В сентябре 1921 г. был направлен в московский Институт инженеров Красного флота (впоследствии Академия воздушного флота, АВФ; ныне Военный учебно-научный центр Военно-воздушных сил "Военно-воздушная академия им. профессора Н. Е. Жуковского и Ю. А. Гагарина"). В годы учебы сконструировал несколько планеров, один из которых, АВФ-21 "Москва", в 1925 г. участвовал в состязаниях планеристов в Германии и получил первый приз за продолжительность полета.
После окончания института в 1926 г. был назначен председателем самолетной секции Научно-технического комитета Военно-воздушных сил.
В 1931-1933 гг. - начальник конструкторского бюро Центрального аэрогидродинамического института.
В 1933 г. возглавил центральное конструкторское бюро при московском Заводе №39 им. В. Р. Менжинского (впоследствии ОКБ-240, ОКБ им. Ильюшина, ныне Авиационный комплекс им. С. В. Ильюшина в составе Объединенной авиастроительной корпорации, ОАК). В 1936-1938 гг. параллельно возглавлял отдел опытного самолетостроения при Главном управлении авиационной промышленности, главное управление опытного самолетостроения в Наркомате оборонной промышленности СССР.
Первым самолетом, созданным Сергеем Ильюшиным, стал опытный самолет ЦКБ-26 (первый полет совершил в апреле 1936 г.). На его основе в том же году был создан дальний бомбардировщик ЦКБ-30, который в серийном варианте получил обозначение ДБ-3 (впоследствии Ил-4 - основной советский бомбардировщик Великой Отечественной войны 1941-1945 гг.).
Хотя под руководством Сергея Ильюшина были разработаны и несколько вариантов истребителей, основной специализацией ОКБ вскоре стала штурмовая авиация. В 1939 г. первый полет совершил штурмовик Ил-2 - он стал самым массовым боевым самолетом в истории авиации, всего было выпущено более 36 тыс. экземпляров, за исключением глубоко модернизированной версии Ил-10 (1944 г. - более 6 тыс. экземпляров). 30,4% всех серийных самолетов, построенных в годы войны, были созданы под руководством Ильюшина.
В 1948 г. свой первый полет совершил первый советский реактивный бомбардировщик Ил-28, который до 1960 г. был главной ударной силой фронтовой авиации СССР и носителем ядерного оружия.
Уже в 1943 г. Сергею Ильюшину была поручена новая задача, на этот раз в области гражданской авиации. Под его руководством были созданы пассажирские самолеты с поршневыми двигателями Ил-12 (1945) и Ил-14 (1950), которые заменили Douglac DC-3 и его копию Ли-2 в парке "Аэрофлота". В 1957 г. совершил первый полет четырехмоторный турбовинтовой пассажирский самолет Ил-18, который вместе с военными вариантами (Ил-20, Ил-38) выпускался до 1980-х гг.
Последней разработкой Сергея Ильюшина стал первый советский пассажирский реактивный дальнемагистральный самолет Ил-62 (производился серийно до 1995 г.). Кроме того, в 1967 г. он утвердил техническое предложение по реактивному военно-транспортному самолету Ил-76. Всего им реализовано около 70 эскизных проектов, 11 серийных образцов, более 57 тыс. машин.
В 1970 г. Сергей Ильюшин ушел с поста генконструктора ОКБ, уступив пост Генриху Новожилову (он же завершал работы по Ил-76).
Параллельно конструкторской работе в 1937-1970 гг. был депутатом Верховного Совета СССР.
Скончался 9 февраля 1977 г. в Москве на 83-м году жизни. Похоронен на Новодевичьем кладбище столицы.
Имел звание генерал-полковника-инженера (1971).
Академик АН СССР (1968), доктор технических наук (1940), профессор (1948).
Трижды Герой Социалистического Труда (1941, 1957, 1974). Семь раз становился лауреатом Сталинской премии (1941, 1942, 1943, 1946, 1947, 1950, 1952), также лауреат Ленинской премии (1960), Государственной премии СССР (1971). Был награжден восьмью орденами Ленина (1937, 1941, дважды в 1945, 1954, 1964, 1971, 1974), орденом Октябрьской революции (1969), двумя орденами Красного Знамени (1944, 1950), Трудового Красного Знамени (1933, 1967), орденом Суворова I и II степени (1945, 1944), медалями и иностранными наградами.
Был дважды женат. Первая супруга - Раиса (1897-1972), от нее имел дочь Ирину (1920-2007), сына Владимира (1927-2010). Вторая супруга - Анастасия (1915-2008), сыновья Сергей (1947-1990) и Александр (род. 1955). Сын Владимир Ильюшин - летчик-испытатель, Герой Советского Союза.