Родился 12 декабря 1766 г. с. Михайловка Бузулукского уезда, а по др. данным, - в с. Богородское Симбирского уезда Казанской губернии (ныне - Ульяновская или Оренбургская обл.) в дворянской семье. Его отец был помещиком, вышел в отставку с военной службы в звании капитана.
Обучался в частном пансионе профессора Московского университета Иоганна Шадена в Москве, в 1779-1780 гг. посещал лекции в Московском университете.
В 1781-1784 гг. служил в Лейб-гвардии Преображенском полку в Санкт-Петербурге, где подружился с поэтом Иваном Дмитриевым. Литературную деятельность начал в 1783 г. переводом с немецкого языка идиллии Соломона Геснера "Деревянная нога".
Вскоре после выхода в отставку поселился в Москве и сблизился с масонским кружком Николая Новикова. В 1787–1789 гг. в качестве сотрудника участвовал в издававшемся Новиковым журнале "Детское чтение для сердца и разума", опубликовал в нем свою первую повесть "Евгений и Юлия" (1789), стихи и переводы. В эти же годы перевел трагедии Уильяма Шекспира "Юлий Цезарь" (1787) и Готхольда Лессинга "Эмилия Галотти" (1788). Позднее познакомил русских читателей с творчеством античных авторов, Вольтера, Иоганна Гердера, Анны-Луизы де Сталь и др. европейских писателей и философов.
В 1789-1790 гг. путешествовал по германским государствам, Швейцарии, Франции, Великобритании, встречался с учеными и писателями, в частности, с Иммануилом Кантом и Иоганном Гердером. Находился в Париже в разгар Великой французской революции, слушал выступления Максимилиана Робеспьера и др. Во время путешествия вел записи, послужившие затем основой "Писем русского путешественника", над которыми Карамзин работал позднее несколько лет (первое полное издание 1797–1801 гг.).
В 1791-1792 гг. редактировал "Московский журнал", принесший ему литературную известность. Опубликовал в нем свои прозаические сочинения, ставшие образцами русского сентиментализма - повести "Бедная Лиза", "Наталья, боярская дочь" (обе 1792 г.) и др.
В 1790-х гг. издавал первые русские литературные альманахи - "Аглая" (1794-1795) и "Аониды" (1796-1799).
В 1802-1803 гг. был редактором журнала "Вестник Европы". Много внимания уделял воспитанию в согражданах интереса и уважения к своему национальному прошлому, русской культуре и языку. В журнале печатались первые исторические сочинения Карамзина, в частности, повесть "Марфа посадница, или Покорение Новагорода" (1803).
В 1803 г. был назначен императором Александром I официальным российским историографом. Занимал этот пост до конца своей жизни. Тогда же приступил к написанию "Истории государства Российского", работу над которой продолжал до конца своих дней. Первые восемь томов "Истории" вышли в 1818 г., последний - 12-й - уже после смерти автора в 1829 г.
В своей работе Карамзин использовал ранее неизвестные Лаврентьевскую и Троицкую летописи, Судебник Ивана Грозного, многие иностранные источники. Свой труд автор адресовал всем слоям русского общества - от императора до "простых граждан". Первые 8 томов "Истории" были изданы огромным для своего времени тиражом в 3 тыс. экземпляров и были проданы в течении месяца; сразу же потребовалось второе издание. Работа Карамзина оказала огромное влияние на современников. По словам Александра Пушкина, "все, даже светские женщины, бросились читать историю своего Отечества, дотоле им неизвестную… Древняя Россия, казалось, найдена Карамзиным, как Америка - Колумбом". Исследование Карамзина вызвало волну подражаний, полемических сочинений, способствовало популяризации исторических исследований.
В 1800-1810-х гг. Карамзин успешно работал над развитием современного русского литературного языка и стал одним из его создателей (наряду с Александром Пушкиным и др.). Его усилия были направлены на сближение книжного языка с разговорной речью образованного общества. Писатель ограничивал употребление славянизмов, широко использовал языковые заимствования из европейских языков, ввел в оборот множество неологизмов ("благотворительность", "влюбленность", "вольнодумство", "достопримечательность", "ответственность", "подозрительность", "промышленность", "утонченность", "первоклассный" и др.).
В 1811 г. Николай Карамзин подал императору Александру I историко-публицистическое сочинение - записку "О древней и новой России в ее политическом и гражданском отношениях" (с 1811 г. ходила в списках; впервые частично опубликована в Берлине в 1861 г.; первая полная публикация - 1914 г.). В ней историк изложил свою программу просвещенного консерватизма, подверг резкой критике реформы Михаила Сперанского, полагая, что они способствуют усилению власти чиновников и гибельной для России бюрократии. В "Записке" утверждалось, что Россия не созрела для отмены крепостного права, реальная степень развития страны соответствует просвещенному самодержавию, а любые попытки изменения государственного строя угрожают ее существованию.
В последние годы жизни Карамзин был свидетелем восстания декабристов и в силу своих политических убеждений отнесся к нему с неодобрением. Однако заступался за арестованных участников восстания перед императором Николаем I. В 1825 г. историк подготовил проект манифеста о восшествии на престол Николая I, который был отвергнут императором, так как в нем проводилась мысль о том, что монарх обязан соблюдать законы.
Николай Карамзин скончался 3 июня (22 мая по старому стилю) 1826 г. в Санкт-Петербурге. Похоронен на Тихвинском кладбище Александро-Невской лавры (могила сохранилась до наших дней).
При жизни Карамзина и позднее его литературные и исторические произведения переводились на европейские языки и китайский язык. Они также вошли в учебные хрестоматии, став обязательным элементом детского и юношеского чтения. Собрания сочинений Николая Карамзина издавались в 1803-1804, 1820, 1843, 1862, 1964, 1984 гг.
Литературная деятельность Карамзина оказала большое влияние на творчество Александра Пушкина, Василия Жуковского, Николая Гоголя, Михаила Лермонтова, Льва Толстого и др. русских писателей.
Действительный статский советник (1824).
Награжден орденами Святой Анны I степени (1816), Святого Владимира III степени (1818).
Член Российской академии (1818), почетный член Петербургской Академии наук (1818).
Был дважды женат. В 1801 г. его супругой стала Елизавета Протасова (1767-1802), в 1804 г. - Екатерина Колыванова (1780–1851), единокровная сестра поэта Петра Вяземского.
В первом браке имел дочь Софью (1802-1856). Во втором браке родилось девять детей, четверо из которых умерли в детстве. Дочери - Екатерина (1806-1867) и Елизавета (1821-1891). Сыновья – Андрей (1814-1854), Александр (1815-1888), Владимир (1819-1879).