Родился 9 апреля 1948 г. в г. Джизак Узбекской ССР (ныне Республика Узбекистан). Отец - Николай Иванович, участник Великой Отечественной войны, работал водителем. Мать - Нина Яковлевна, пережила блокаду Ленинграда, после войны работала бухгалтером.
В 1970 г. Сергей Лебедев окончил Черниговский филиал Киевского политехнического института (ныне Черниговский национальной технологический университет), затем - киевскую школу КГБ СССР и Краснознаменный институт КГБ СССР (ныне Академия внешней разведки). В 1978 г. с отличием окончил Дипломатическую академию МИД СССР (ныне МИД России).
В 1970 г. работал в черниговском филиале Киевского политехнического института, был секретарем Черниговского горкома ВЛКСМ.
В 1971-1972 гг. проходил службу в Вооруженных силах СССР, в Киевском военном округе. Затем работал в Черниговском обкоме ВЛКСМ.
С 1973 г. - в органах госбезопасности, с 1975 г. - во внешней разведке. Начинал службу в Первом главном управлении КГБ (ПГУ). Работал в немецком отделе ПГУ. Впоследствии курировал страны Центральной и Восточной Европы, возглавлял соответствующее управление.
С 1998 по 2000 г. занимал должность официального представителя Службы внешней разведки РФ (СВР) в США.
С 20 мая 2000 г. по 9 октября 2007 г. - директор Службы внешней разведки (сменил на посту главы СВР Вячеслава Трубникова).
Одновременно с 2000 г. являлся членом Совета безопасности РФ, с 2004 г. - постоянным членом Совбеза.
5 октября 2007 г. на саммите Содружества Независимых Государств (СНГ) в Душанбе Сергей Лебедев был утвержден председателем Исполнительного комитета СНГ - исполнительным секретарем СНГ. Прежний глава Исполкома, Владимир Рушайло, перешел в Совет Федерации РФ.
Полномочия Сергея Лебедева на посту главы исполнительного секретаря СНГ продлевались в 2012, 2016, 2017 и 2019 гг. 14 октября 2022 г. в Астане лидеры стран СНГ продлили их еще на три года - до 31 декабря 2025 г. Кроме того, на саммите было принято решение изменить с 1 января 2023 г. наименование должности председателя Исполкома - исполнительного секретаря СНГ на генерального секретаря СНГ.
Генерал армии (2003). Имеет дипломатический ранг чрезвычайного и полномочного посла (2009).
Награжден орденами Александра Невского (2013), Дружбы народов (Белоруссия, 2002), "Данакер" (Киргизия, 2003), "За заслуги" III степени (Украина, 2013), "Битараплык" ("Нейтралитет"; Туркмения, 2019) и др. Имеет Почетную грамоту (2008) и благодарность (2023) правительства РФ. Награжден также орденом Преподобного Сергия Радонежского I степени Русской православной церкви (2005).
Владеет немецким и английским языками.
Женат, имеет двоих сыновей.