Родился 1 мая 1955 г. в г. Сан-Хуан-де-лос-Моррос, штат Гуарико, Венесуэла.
В 1982 г. получил диплом адвоката в Университете "Санта-Мария" (Universidad Santa María) в Каракасе. Впоследствии окончил курсы в Институте высших исследований в области управления (Instituto de Estudios Superiores de Administración, Каракас) и Столичный университет (Universidad Metropolitana, Каракас) по специальности "государственное управление".
Еще в 1970-х гг. вступил в партию Демократическое действие (Acción Democrática, в 1958-1998 гг. она была одной из основных политических сил страны наряду с Социал-христианской партией - КОПЕЙ).
В 1975-1978 гг. был заместителем секретаря законодательной ассамблеи штата Гуарико.
В 1979-1984 гг. – депутат законодательной ассамблеи штата Гуарико. Возглавлял постоянный комитет по общественным работам.
В 1984 г. был избран в нижнюю палату Конгресса (до 1999 г. – двухпалатный парламент Венесуэлы). В 1989 г. был переизбран на новый пятилетний срок и занял должность заместителя председателя парламентского комитета по региональному развитию.
В 1992-1993 гг. являлся губернатором Федерального округа (до 1999 г. – административная единица, включавшая в себя современный Столичный округ и штат Варгас).
В 1994 г. был избран членом сената (верхняя палата Конгресса), где занимал пост заместителя председателя палаты (до 1995 г.).
С 1996 по 2000 г. возглавлял мэрию муниципалитета Либертадор (самый крупный в составе Каракаса). Будучи мэром, в 1997-1998 гг. был председателем совета муниципалитетов Каракаса, в 1998-2000 гг. – заместителем председателя Союза столичных городов Ибероамерики, в 1999-2000 гг. – председателем Национальной ассоциации мэров. На посту мэра боролся с незаконной уличной торговлей, занимался расширением дорожной сети.
В 2000 г. стал во главе партии "Альянс смелых людей" (Alianza Bravo Pueblo), которая откололась от партии Демократическое действие. Выступал с острой критикой политики правительства Уго Чавеса.
В 2002 г. поддержал попытку государственного переворота против президента Уго Чавеса.
В 2008 г. был избран мэром Каракаса. Традиционно этот пост считался одним из самых влиятельных в управлении страной. Однако вскоре после избрания Ледесмы указом Уго Чавеса была учреждена должность назначаемого "главы правительства Каракаса", которому была передана большая часть полномочий руководства столичным городом. В знак протеста против этой и других мер правительства страны Ледесма объявил голодовку. Она завершилась через 6 дней, после того как генеральный секретарь Организации американских государств (ОАГ) Хосе Мигель Инсульса согласился рассмотреть требования, выдвигаемые Ледесмой.
В 2013 г. Ледесма был переизбран на новый срок на посту мэра Каракаса.
В феврале 2014 г. поддержал массовые акции протеста против политики правительства, после которых были арестованы несколько оппозиционных деятелей.
В феврале 2015 г. Антонио Ледсма был задержан по обвинению в участии в подготовке государственного переворота. С апреля того же года содержится под домашним арестом.
В феврале 2016 г. прокуратура Венесуэлы подтвердила обвинения, выдвинутые в адрес бывшего мэра, и потребовала приговорить его к 16 годам лишения свободы.
В ноябре 2017 г. вместе с семьей бежал в Испанию.
22 августа 2023 г. Генеральная прокуратура Венесуэлы выдвинула Антонио Ледесмы обвинения "в государственной измене, сговоре и подстрекательстве к совершению преступления" и попросила Испанию выдать политика. Ледесма в интервью сказал, что он и его сторонники намерены "до конца" добиваться регистрации Марии Корины Мачадо кандидатом от оппозиции на президентских выборах 2024 г., и призвал к "гражданскому неповиновению".
В 2010 г. занял 6-е место в списке лучших мэров мира, составляемом раз в два года Фондом City Mayors.
Отмечен наградой "Национального фонда поддержки демократии" (США, 2015) и Ибероамериканской премией свободы Кадисских кортесов (Испания, 2015).
Автор книги "Слово чести" (Palabra de honor, 2012), посвященной его пребыванию на посту мэра Каракаса.
Женат вторым браком на Митси Каприлес (Mitzy Capriles). Отец четверых детей.