Родился 1 июня 1964 г. в с. Леваши Левашинского района Дагестанской АССР (ныне Республика Дагестан). Его отец – Магомедали Магомедов, был председателем Совета министров Дагестанской АССР (1983-1987), главой Верховного совета республики (1987–1994), председателем Государственного совета Республики Дагестан (1994–2006).
По национальности – даргинец.
В 1986 г. окончил экономический факультет Дагестанского государственного университета (ДГУ) по специальности "экономика труда". В 2000 г. получил в ДГУ второе высшее образование по специальности "юриспруденция".
В 1987–1990 гг. – аспирант кафедры экономики труда Московского института народного хозяйства (ныне Российский экономический университет) им. Г. В. Плеханова.
Доктор экономических наук. В 1991 г. в Москве защитил диссертацию на соискание степени кандидата экономических наук по теме "Региональные особенности формирования и использования трудового потенциала: на примере Дагестанской АССР". В 2001 г. в Институте экономики РАН (Москва) защитил докторскую диссертацию на тему "Трудовой потенциал в стратегии социально-экономического развития: региональный аспект".
В 1991–2001 гг. работал преподавателем, старшим преподавателем, доцентом кафедры экономики и социологии труда Дагестанского государственного университета (Махачкала). С 2001 г. по настоящее время – заведующий кафедрой экономики труда и управления персоналом факультета управления ДГУ (по совместительству), профессор.
С 1998 по 2006 г. руководил рабочей группой правительства Республики Дагестан по освоению дагестанского сектора шельфа Каспийского моря.
В 1999–2010 гг. избирался депутатом Народного собрания Республики Дагестан II, III и IV созывов, был членом комитета по экономической политике, входил во фракцию "Единая Россия". С февраля 2006 г. по апрель 2007 г. – председатель Народного собрания Республики Дагестан. Сменил на этом посту Муху Алиева.
В 2001–2002 гг. был вице-президентом футбольного клуба "Анжи" (Махачкала).
В 2010–2013 гг. – президент Республики Дагестан. 10 февраля 2010 г. был наделен полномочиями главы республики Народным собранием Дагестана по представлению президента РФ Дмитрия Медведева, вступил в должность 20 февраля. Предшественником Магомедсалама Магомедова на посту президента Дагестана в 2006-2010 гг. был Муху Алиев.
С 28 января 2013 г. – заместитель руководителя Администрации президента РФ (руководителем администрации главы государства до августа 2016 г. был Сергей Иванов, затем - Антон Вайно).
С 2013 г. Магомедсалам Магомедов является ответственным секретарем Совета при президенте РФ по межнациональным отношениям, возглавляет президиум совета.
Действительный государственный советник РФ I класса (2013).
Награжден орденами Почета (2012), "За заслуги перед Отечеством" IV степени (2019), Александра Невского (2024).
Почетный доктор наук Российского экономического университета им. Г. М. Плеханова (2012).