Родился 18 октября 1982 г. в пос. Рябинино Чердынского района Пермской области (ныне Пермский край).
В 2004 г. окончил юридический факультет Пермского государственного университета (ныне Пермский государственный национальный исследовательский университет) по специальности "юриспруденция".
После окончания вуза работал в отделе контроля органов власти управления Федеральной антимонопольной службы (ФАС) по Пермской области.
В 2004-2008 гг. был юристом, заместителем начальника управления службы по правовому обеспечению одного из промышленных предприятий Пермской области (с 2005 г. - края).
С апреля 2008 г. - заместитель руководителя управления ФАС России по Пермскому краю. В июне 2009 г. занял должность руководителя УФАС России по Пермскому краю.
28 января 2013 г. был назначен начальником управления контроля топливно-энергетического комплекса (ныне управление регулирования топливно-энергетического комплекса и химической промышленности) ФАС России.
18 сентября 2016 г. баллотировался в Государственную думу VII созыва по списку партии "Яблоко", был первым номером в региональной группе №27 (Пермский край). В Думу не прошел, так как партия не преодолела 5-процентный барьер.
С 2020 г. Дмитрий Махонин возглавляет Пермский край.
6 февраля 2020 г. указом президента РФ Владимира Путина был назначен временно исполняющим обязанности губернатора Пермского края (прежний руководитель региона Максим Решетников занял должность министра экономического развития РФ).
13 сентября 2020 г. в ходе прямых выборов был избран губернатором Пермского края. За него проголосовали 75,69% избирателей (баллотировался в порядке самовыдвижения). Второе место заняла кандидат от КПРФ, помощник депутата заксобрания региона Ксения Айтакова (13,63%). 7 октября того же года Дмитрий Махонин официально вступил в должность.
14 сентября 2025 г. вновь победил на выборах губернатора Пермского края (был выдвинут "Единой Россией"), получив в свою поддержку 70,94% голосов избирателей. Его ближайший соперник, кандидат от КПРФ, заместитель председателя законодательного собрания региона Ксения Айтакова, набрала 10,30%. 18 сентября того же года Дмитрий Махонин принял присягу.
Входит в состав Государственного совета РФ.
Член партии "Единая Россия" (с ноября 2023 г.), секретарь пермского регионального отделения партии (с ноября 2023 г.).
Государственный советник РФ I класса (2016).
Награжден орденом Дружбы (2023), медалью ордена "За заслуги перед Отечеством" II степени (2015). Имеет благодарность президента РФ (2015).