Родилась 1 мая 1969 г. в ирландской столице Дублине.
Образование получила в Ирландии: в дублинском Тринити-колледж (один из самых престижных ирландских вузов), Городском университете Дублина и в Лимерикском университете. Изучала английскую литературу, проблемы европейской интеграции и управление персоналом.
В разные годы была консультантом Ирландского центра производительности труда, сотрудником Института международных и европейских проблем и других исследовательских организаций.
До 1998 г. была членом центристской либеральной партии "Фианна фойл" ("Солдаты удачи"), одной из ведущих в стране. Также участвовала в деятельности общественной организации Ирландский национальный конгресс (ИНК), призывающей к объединению Ирландии и британского региона Северная Ирландия. В середине 1990-х гг. была заместителем председателя Конгресса, в 2000-2001 гг. - возглавляла его.
В 1998 г. вступила в националистическую "Шинн фейн" ("Мы сами"), старейшую ирландскую партию, которая также действует в Северной Ирландии и выступает за единую Ирландию (долгое время считалась политическим крылом католической военизированной группировки Ирландская республиканская армия, ИРА). Была представителем партии по вопросам государственных расходов и реформ. В 2001 г. вошла в состав руководства партии.
С 2002 г. участвует в выборах в нижнюю палату парламента Ирландии от "Шинн фейн", однако избрана была лишь в 2011 г., впоследствии переизбиралась. Была членом объединенного комитета по финансам, государственным расходам и реформам.
В 2004-2009 гг. - депутат Европейского парламента, входила в состав комитета по занятости и социальным вопросам, была заместителем председателя комитета по гражданским свободам, юстиции и внутренним делам.
В 2009-2018 гг. - заместитель лидера "Шинн фейн". В декабре 2017 г. глава партии Джерри Адамс (с 1983 г.) принял решение уйти в отставку, Мэри Лу Макдональд оказалась единственным кандидатом на этот пост. Заняла его 10 февраля 2018 г. (была утверждена на съезде партии в Дублине).
На досрочных парламентских выборах 8 февраля 2020 г. партия завоевала 22,3% голосов и получила 37 мест в парламенте, став второй по величине силой. Однако из-за ее исторических связей с ИРА другие партии отказались вступать с ней в переговоры о создании коалиции. Таким образом, "Шинн фейн" стала главной оппозиционной партией, а Мэри-Лу Макдоналд – лидером оппозиции.
С 1996 г. замужем. Супруг - Мартин Ланиган, работает в одной из крупнейших ирландских энергетических компаний Bord Gаis. В семье двое детей.