Родился 1 октября 1963 г. в Глазго, штат Монтана, США.
В 1986 г. окончил Стэнфордский университет (США), получив степень бакалавра по международным отношениям и славянским языкам, а также степень магистра по славистике и изучению восточноевропейских стран. Будучи стипендиатом известного британского фонда имени Сесиля Родса, в 1991 г. получил докторскую степень по международным отношениям в Оксфордском университете (Великобритания).
Известный специалист по России и Восточной Европе, неоднократно посещал СССР и РФ, впервые — в 1983 г. Работал в Гуверовском институте войны, революции и мира при Стэнфордском университете.
В 1988-1994 гг. был сотрудником Центра по международной безопасности и контролю над вооружениями при Стэнфордском университете, координировал вопросы, связанные с процессом конверсии в России. В 1990-1991 гг. читал лекции в МГУ.
В 1992 г. работал в московском офисе Национального демократического института международных отношений (США), до 1996 г. был консультантом этого института.
С 1994 г. сотрудник Центра Карнеги (Вашингтон), курировал вопросы, связанные с Россией. В 1994-1995 гг. работал в Московском центре Карнеги.
В 1995-2009 гг. — профессор политологии в Стэнфордском университете, в 2005 г. стал директором Центра по вопросам демократии, развития и верховенства закона при этом университете.
В 2009-2011 гг. — специальный помощник президента США, директор по России и Евразии в Совете национальной безопасности. В это же время был сопредседателем российско-американской рабочей группы по вопросам развития гражданского общества.
С 10 января 2012 г. по 26 февраль 2014 г. - посол США в России. В США его называли "архитектором перезагрузки" — нового курса, направленного на улучшение отношений между Москвой и Вашингтоном.
Макфол известен резкими высказываниям о внешней и внутренней политике России и встречами с представителями российской оппозиции. В апреле 2016 г. пресс-секреталь МИД РФ Мария Захарова назвала Макфола "антипримером" поведения главы дипмиссии. В июне 2016 г. комментируя результаты референдума о выходе Великобритании из ЕС, Макфол назвал Brexit "гигантской победой" Владимира Путина. По мнению Макфола, США должны "обуздать" Россию. В ноябре 2017 г. стало известно, что Майкл Макфол внесен в список тех, кому запрещен въезд в Россию в связи с тем, что он активно участвовал "в разрушении двусторонних отношений".
После ухода с госслужбы вернулся к преподавательской деятельности (профессор политических наук Центра по вопросам демократии, развития и верховенства закона при Стэнфордском университете). Кроме того, сотрудничает с телеканалом NBC и каналами медиагруппы NBCUniversal News Group — NBC News, MSNBC и CNBC (с марта 2014). Специализируется на освещении вопросов международных отношений и национальной безопасности.
Автор и соавтор более 20 книг и монографий, в том числе работ "Незаконченная революция в России: от Горбачева до Путина" ("Russia’s Unfinished Revolution: Political Change from Gorbachev to Putin", 2002) и "Продвижение демократии за рубежом: Почему мы должны делать это и как мы можем сделать это" ("Advancing Democracy Abroad: Why We Should and How We Can", 2009).
Свободно владеет русским языком, знает польский и португальский.
Женат, имеет двоих детей.