Родился 11 декабря 1931 г. в Москве в семье профессора, врача-психиатра.
В 1955 г. окончил Московский лесотехнический институт (ныне Московский государственный университет леса).
После окончания вуза преподавал математику в школах рабочей молодежи. Параллельно, с 1953 г. занимался литературным творчеством, в 1958-1974 гг. являлся лидером неформального философско-эзотерического кружка, в котором собирались многие деятели "неофициальной культуры" того времени (среди его участников были Евгений Головин, Венедикт Ерофеев и др.).
В 1974 г. эмигрировал в США, работал преподавателем Корнелльского университета (Итака, штат Нью-Йорк). В 1983 г. переехал во Францию, жил в Париже, где работал в Парижском институте Восточных цивилизаций и языков в Медонском центре изучения русского языка и литературы.
В 1991 г. Юрию Мамлееву было возвращено российское гражданство, с 1994 г. вернулся в Россию.
С 1994 г. по 1999 г. преподавал индийскую философию на философском факультете МГУ им. М.В. Ломоносова.
Первые публикации литературных произведений появились в самиздате. В 1970-х гг. рассказы стали публиковаться в периодических изданиях русской эмиграции. Первая книга рассказов – "Небо над адом" - опубликована в 1980 г. на английском языке, первый роман – "Шатуны" (написан в 1966-1968 гг.) - в 1986 г. на французском языке (в 1988 г. издан во Франции на русском языке).
С 1990-х гг. работы Мамлеева издаются в России, опубликовано более 30 книг. Наибольшую известность получили романы "Московский гамбит" (1993), "Шатуны", "Мир и хохот" (2003), а также философская работа "Судьба бытия" (1997).
Произведения переведены на основные европейские языки, в том числе на английский, французский, немецкий, итальянский, польский.
28 октября 2015 г. похоронен в Москве на Троекуровском кладбище.
Был членом нескольких писательских объединений, в частности, французского Пен-клуба, Союза писателей России и др.
Награжден орденом Дружбы (2007).
Лауреат премии правительства РФ 2012 года в области культуры за книгу "Россия вечная".
Был женат.