Родился 27 ноября 1964 г. в гор. Ези (регион Марке, провинция Анкона, Италия) в семье Альдо и Марианны Манчини. Отец работал плотником, мать - медсестрой.
В детстве играл в футбол за местный клуб "Аврора".
В 13 лет покинул Ези и отправился в футбольную академию клуба "Болонья" из одноименного города. С 1977 по 1981 г. выступал за юношеский и молодежный составы этой команды. Играл на позиции нападающего.
В 1981-1982 гг. представлял основной состав "Болоньи".
В 1982-1997 гг. играл за "Сампдорию" (Генуя), в ее составе стал чемпионом Италии (1991), четыре раза выиграл Кубок страны (1985, 1988, 1989, 1994), по одному разу - Суперкубок Италии (1991) и Кубок кубков (1990).
В 1997-2000 гг. выступал за римский "Лацио". Выиграл чемпионат Италии (2000), дважды стал обладателем Кубка страны (1998, 2000), по одному разу – Суперкубка Италии (1998), Кубка кубков (1999) и Суперкубка Европы (1999).
В 2000 г., оставаясь действующим футболистом "Лацио", стал ассистентом главного тренера клуба – шведского специалиста Свена-Ерана Эрикссона.
В начале 2001 г. провел пять матчей за английский "Лестер" из одноименного города.
В общей сложности на протяжении игровой клубной карьеры принял участие в более чем 540 матчах, в которых забил 156 мячей.
В 1982-1986 гг. был игроком молодежной сборной Италии. В ее составе провел 26 матчей, забил девять мячей.
В 1984-1994 гг. выступал за основную национальную команду. Принял участие в 36 играх, забил четыре мяча. В составе сборной Италии стал бронзовым призером чемпионатов Европы (1988) и мира (1990).
В марте 2001 г. завершил игровую и начал тренерскую карьеру, возглавив клуб "Фиорентина" (Флоренция). Привел его к победе в Кубке Италии (2000/2001).
В 2002-2004 гг. был главным тренером "Лацио". Под его руководством римская команда также выиграла Кубок страны (2003/2004).
В 2004-2008 гг. возглавлял миланский "Интер". Трижды приводил его к победе в национальном первенстве (2005/2006, 2006/2007, 2007/2008), два раза – в Кубке Италии (2004/2005, 2005/2006), один раз - в Суперкубке страны (2005).
В 2009-2013 гг. тренировал английскую команду "Манчестер Сити". Под его руководством клуб выиграл чемпионат (2011/2012), Кубок (2010/2011) и Суперкубок Англии (2012).
В 2013-2014 гг. возглавлял стамбульский "Галатасарай" (Турция). Привел его к победе в Кубке страны (2013/2014).
В 2014-2016 гг. вновь занимал пост главного тренера "Интера".
1 июня 2017 г. назначен главным тренером российского футбольного клуба "Зенит" (Санкт-Петербург). Контракт заключен на три года с возможностью продления на двухлетний срок.
13 мая 2018 г. футбольный клуб "Зенит" объявил о досрочном расторжении контракта с Роберто Манчини. Действие соглашения было прекращено по обоюдному согласию сторон без выплаты взаимных компенсаций.
С 14 мая 2018 г. по н. в. - главный тренер сборной Италии. Срок контракта составляет два года.
Кавалер ордена "За заслуги перед Итальянской республикой" (1991).
В 2008 г. был удостоен приза "Золотая скамья" – награды лучшему футбольному тренеру Италии.
В 2015 г. введен в Зал славы итальянского футбола в категории "Тренер".
С 2018 г. женат вторым браком. Супруга - Сильвия Фортини. Ранее был женат на Федерике Морелли. Сыновья Филиппо (род. 1990) и Андреа (род. 1992) – футболисты. Также имеет дочь Камиллу (род. 1995).
Увлекается большим теннисом и велосипедным спортом.