Родилась 16 июня 1973 г. в Риме в семье итальянского сценариста и режиссера Флавио Могерини.
Окончила факультет политологии римского университета La Sapienza в Риме.
В рамках проекта Erasmus (программа международного студенческого обмена в Евросоюзе) защитила диссертацию по политической философии на тему связи между религией и политикой в исламе.
Свою политическую карьеру начала в 1988 г., став членом Итальянской федерации коммунистической молодежи.
С начала 1990-х гг. принимала участие в национальной и европейской кампаниях против расизма и ксенофобии в качестве добровольца Итальянской ассоциации культурного воспитания, являлась членом Совета Европейского молодежного форума, заместителем председателя молодежной организации Партии европейских социалистов, а также членом Секретариата молодежного форума Продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН.
В 1996 г. вступила в движение "Левой молодежи". В 2001 г. вошла в совет партии "Левые демократы", где занималась вопросами внешней политики, в частности, курировала ближневосточное направление.
После вхождения в 2007 г. "Левых демократов" в состав левоцентристской Демократической партии, Могерини стала членом ее секретариата, а с 2009 г. - секретарем по вопросам внешней политики.
В 2008 г. была избрана депутатом итальянского парламента, переизбрана в 2013 г.
В 2008-2013 гг. координировала работу группы по межпарламентскому сотрудничеству и развитию.
С августа 2013 г. по апрель 2014 г. возглавляла делегацию Италии в Парламентской ассамблее НАТО.
В декабре 2013 г. вошла в национальный секретариат Демократической партии, где занимается вопросами международной и европейской политики.
С 22 февраля по 31 октября 2014 г. - министр иностранных дел в правительстве Маттео Ренци. Провела переговоры в Москве и Киеве с российским и украинским руководством по преодолению кризиса в Восточной Украине. Занималась вопросами интеграции Албании, Сербии, Боснии и Герцеговины, Македонии в Европейский союз (ЕС), посетила лагерь сирийских беженцев Терболь в Ливане.
30 августа 2014 г. избрана верховным представителем ЕС по иностранным делам и политике безопасности. С 1 ноября - заместитель председателя Европейской комиссии. В должности до 1 декабря 2019 г.
3 декабря 2019 г. назначена сопредседателем группы высокого уровня ООН по внутренне перемещенным лицам.
Является членом итальянского Института международных отношений, Американо-итальянского совета и научным сотрудником Германского фонда Маршалла в США, а также членом аналитического центра "Сеть европейских лидеров", где занимается вопросами разоружения и нераспространения.
В 2017 г. стала лауреатом германской Премии имени Оттона I Великого за заслуги в укреплении единой Европы.
Владеет английским и французским языками.
Муж Маттео Ребезани, дочери Катерина и Марта.