Родился 9 апреля 1925 г. в Свердловске (ныне – Екатеринбург). Его отец, Иосиф Моисеевич (1898-1979), происходил из богатой купеческой семьи, работал в Свердловске врачом-оториноларингологом. Мать, Белла Абрамовна Дижур (1903-2006), была химиком-экспертом областного управления милиции, также писала стихи, научно-популярные книги.
В 1946-1947 гг. Эрнст Неизвестный учился в Академии художеств в Риге. В 1954 г. окончил Московский художественный институт им. В. И. Сурикова. Его дипломная работа, скульптура "Строитель Кремля Федор Конь", была выдвинута на соискание Сталинской премии и приобретена Русским музеем.
В 1942 г. Эрнст Неизвестный записался добровольцем в Красную армию, был отправлен в 1-е Туркестанское пулеметное военное училище в г. Кушку (ныне - Серхетабад, Туркмения). В 1943-1945 гг. командовал взводом в войсках 2, 3 и 4-го Украинских фронтов, был несколько раз ранен. В 1945 г., после демобилизации, преподавал черчение в военном училище в Свердловске.
В 1955 г. был принят в секцию скульпторов московского отделения Союза художников СССР. В 1956 г. стал лауреатом Всемирного фестиваля молодежи и студентов за скульптуру "Нет ядерной войне!". В 1959 г. Эрнст Неизвестный выиграл конкурс на создание монумента Победы в Великой Отечественной войне, который планировали установить под Москвой (проект не был осуществлен). Также в конце 1950-х - начале 1960-х гг. скульптором были созданы работы "Самоубийца" (1958), "Адам" (1962-1963), "Усилие" (1962), "Механический человек" (1961-1962), "Двухголовый гигант с яйцом" (1963), фигура сидящей женщины с человеческим зародышем в утробе (1961) и др. В 1961 г. в московском клубе "Дружба" состоялась первая персональная выставка Неизвестного. Для его стиля с ранних лет было характерно сочетание реалистических форм с доминирующими элементами, выполненными в абстракционистской манере, в частности в стиле кубизма. Как скульптор-монументалист он работал с бетоном, камнем, бронзой и другими материалами.
В 1962 г. работы Неизвестного были представлены на выставке художников-авангардистов "30 лет Московского союза художников" в Манеже. Первый секретарь ЦК КПСС Никита Хрущев подверг ее экспонаты резкой критике, в частности работы Неизвестного он назвал "уродством". Скульптор вступил в устную полемику с Хрущевым и попытался защитить экспонаты от нападок главы государства. В результате на некоторое время Эрнст Неизвестный лишился государственных заказов.
В 1960-1970-х гг. скульптор создал 150-метровый рельеф "Дружба детей мира" в пионерском лагере "Артек" (1966), 970-метровый декоративный рельеф для фасада Московского института электронной техники (1971) и др. В 1968 г. он стал победителем международного проекта мемориала "Цветок лотоса" в честь строительства Асуанской плотины в Египте (установлен в 1971 г., высота 75 м). Одной из последних работ советского периода творчества стал надгробный памятник Никите Хрущеву на Новодевичьем кладбище (1974), созданный скульптором по просьбе семьи бывшего главы государства.
17 июня 1973 г. Эрнст Неизвестный подал документы на эмиграцию в Израиль, в 1976 г., после получения разрешения от властей, выехал из СССР. В 1976-1977 гг. жил в Цюрихе (Швейцария), с 1977 г. - в Нью-Йорке (США). Читал лекции по искусству и философии в Орегонском, Калифорнийском (Беркли), Колумбийском (Нью-Йорк) университетах, продолжал творческую деятельность. В конце 1980-х гг. создал цикл "Man through the Wall" ("Человек, проходящий сквозь стену").
С 1989 г. часто бывал в СССР и России. В 1995 г. в Одессе был открыт памятник "Золотое дитя", в 1996 г. - мемориалы в Магадане ("Маска скорби" в память о жертвах политических репрессий) и Элисте ("Исход и возвращение", посвящен депортации калмыцкого народа в Сибирь), в 2003 г. - монумент "Память шахтерам Кузбасса" в Кемерове.
В Москве установлены его работы "Возрождение" (2000) и "Древо жизни" (2007). В 2007 г. в Перми был открыт памятник Сергею Дягилеву. Также скульптором были созданы статуэтки Орфея (вручается победителям телевизионной премии "ТЭФИ") и "Золотой эльф" (награждаются обладатели премии "Триумф" в области литературы и искусства).
Помимо работы над монументальной скульптурой Неизвестный выступал как художник-график. Он является автором серий рисунков "Гигантомахия" (1958), "Образы Достоевского" (1963; иллюстрации к роману "Преступление и наказание", изданы в СССР в 1970 г.), "Образы Данте" (1966), иллюстраций к библейским книгам Екклесиаста (1996) и Иова (1999) и др.
Эрнст Неизвестный скончался 9 августа 2016 г. в Нью-Йорке. Похоронен 20 августа 2016 г. в г. Шелтер-Айленд (штат Нью-Йорк, США).
Был награжден орденами Красной звезды (1945), "За заслуги перед Отечеством" III степени (1996), Почета (2000), медалью "За отвагу" (1947).
Являлся лауреатом Государственной премии РФ 1995 г. в области литературы и искусства, Царскосельской художественной премии (1998).
С 1986 г. являлся членом Шведской королевской академии наук и Нью-Йоркской академии искусств и наук. С 1989 г. состоял в Европейской академии искусств, наук и гуманитарных знаний. Также являлся почетным членом Российской академии художеств.
На русском языке были опубликованы письма скульптора, а также книги "Говорит Неизвестный" (1984) и "Кентавр" (1993).
Был женат дважды. Первая супруга - Дина Мухина, художник-керамист. Дочь от первого брака - Ольга (род. 1958). Вторая супруга ( 1995 г.) - Анна Грэм, уроженка СССР, эмигрировавшая в США в 1980 г.