Родился 16 апреля 1941 г. в Москве в семье Петра Никаноровича (1898-1979) и Нины Михайловны (1913-1991) Никоненко. Его отец был шофером, мать работала стеклодувщицей на ламповом заводе. В детстве Сергей Никоненко посещал музыкальную школу по классу аккордеона, участвовал в конкурсах певцов и чтецов. В подростковом возрасте занимался в студии художественного слова при Дворце пионеров и школьников им. Н. К. Крупской в переулке Стопани (ныне Дворец творчества детей и молодежи "На Стопани", переулок Огородная Слобода), которой руководила ученица Константина Станиславского и Евгения Вахтангова Анна Бовшек.
В 1964 г. Сергей Никоненко окончил Всесоюзный государственный институт кинематографии (ВГИК, ныне Всероссийский государственный институт кинематографии им. С. А. Герасимова). Выпускник курса народных артистов СССР Сергея Герасимова и Тамары Макаровой. В 1972 г. стал выпускником режиссерского факультета ВГИК. В том же году получил приз кинофестиваля в Оберхаузене (ФРГ) за дипломную работу - короткометражный фильм "Петрухина фамилия".
С 1964 по 1974 г. Сергей Никоненко служил в Театре-студии киноактера (ныне Центр театра и кино под руководством Никиты Михалкова).
В 2000-х гг. играл в антрепризных спектаклях: "Чапаев и Пустота" по мотивам романа Виктора Пелевина, "Все проходит" по пьесе Олега Данилова, "Стеклянная пыль" по комедии Ганны Слуцки, "Безымянная звезда" по произведению Михаила Себастьяна.
В 2021 г. принял участие в музыкальном спектакле "Калина красная", поставленном по мотивам произведений Василия Шукшина в Московском государственном академическом театре "Русская песня".
Сергей Никоненко дебютировал в 1961 г., исполнив роль подростка Гриши Топилина в фильме Владимира Довганя и Ивана Кобозева "Сердце не прощает". Среди его киноработ: пионервожатый Петя Крючков в мелодраме "Звонят, откройте дверь" (1965, режиссер Александр Митта), Сергей Есенин в драме "Пой песню, поэт..." (1971, Сергей Урусевский), сотрудник правоохранительных органов Роман Глодов в фильме "Шестой" (1981, Самвел Гаспаров), старший лейтенант милиции Петр Зыкин в социальной драме "Инспектор ГАИ" (1982, Эльдор Уразбаев), балетмейстер Валентин Фоменко в фильме "Зимний вечер в Гаграх" (1985, Карен Шахназаров), директор школы Николай Григорьевич Ромахин в драме "Завтра была война" (1987, Юрий Кара), Горский в криминальном фильме "Классик" (1998, Георгий Шенгелия), полковник милиции Виктор Гордеев в сериале "Каменская" (1999-2011, Юрий Мороз и др.). Последняя роль к настоящему времени - Павел Васильевич Журавлев в восьмисерийной исторической драме "Мятеж" (2020, Сергей Пикалов). В общей сложности снялся в более чем 200 фильмах и сериалах.
В качестве режиссера поставил 16 фильмов. В их числе: детская кинокартина "Птицы над городом" (1974), мелодрама "Люблю. Жду. Лена" по повести Владимира Деткова "Три слова" (1983), комедии "Семьянин" (1991) и "Хочу вашего мужа" (1992). Последняя режиссерская работа Сергея Никоненко к настоящему времени - "Охота жить" по мотивам рассказов Василия Шукшина (2014).
Сергей Никоненко является президентом гильдии актеров Союза кинематографистов РФ.
Член Национальной Академии кинематографических искусств и наук России, Российской академии кинематографических искусств.
В 1994 г. Сергей Никоненко основал в Москве Есенинский культурный центр, занимающийся сохранением памяти и творческого наследия поэта.
Президент Фонда правовой защиты объектов культурного наследия Сивцев Вражка.
Член совета Российского союза правообладателей, попечительского совета Национального фонда поддержки правообладателей.
В 2021 г. стал доверенным лицом партии "Справедливая Россия - За правду" на выборах в Госдуму РФ VIII созыва.
Народный артист РСФСР (1991).
Награжден орденами "Знак Почета" (1971), "За заслуги перед Отечеством" III и IV степеней (2023, 2001), Почета (2011), Александра Невского (2017).
Лауреат премии Ленинского комсомола (1976).
Обладатель приза кинофестиваля "Созвездие" за лучшую главную мужскую роль (1999, Тверь; "Классик"), премии имени Константина Станиславского "Верю" Московского международного кинофестиваля (2021).
Удостоен Международной литературной премии им. Сергея Есенина "О Русь, взмахни крылами…" в номинации "Кино, театр, телевидение" (2010), Российской национальной актерской премии "Фигаро" им. Андрея Миронова (2021).
Автор книги мемуаров "Далекие милые были" (2020).
Женат третьим браком. Супруга - актриса Екатерина Воронина (род. 1946). Сын - Никанор (род. 1973, актер и режиссер). Первой женой была филолог Ирина Мельникова, второй - модельер Евгения Соловьева.