Родился 5 ноября 1944 г. в с. Корытном Вашковского района Черновицкой области Украины в семье священника.
В 1964 г. окончил Черновицкое техническое училище, по окончании которого работал в строительной организации. В 1966 г. поступил на общетехнический факультет Черновицкого государственного университета, однако после третьего курса оставил обучение в университете и в 1969 г. поступил во второй класс Московской духовной семинарии (МДС). Окончив ее в 1972 г., продолжил обучение, в 1988 г. получил в МДС степень кандидата богословия.
Во время обучения в семинарии, в 1970 г. Орест был принят в число братии Троице-Сергиевой лавры, где параллельно с учебой нес разные послушания.
В 1971 г. был пострижен в монашество с наречением имени Онуфрий в честь преподобного Онуфрия Великого. В том же году был рукоположен во иеродиакона, в 1972 г. - во иеромонаха, а в 1980 г. возведен в сан игумена.
В 1984 г. был назначен настоятелем Преображенского храма Афонского подворья в с. Лукине Московской области. В июне 1985 г. стал благочинным Троице-Сергиевой лавры.
В 1986 г. возведен в сан архимандрита.
С 1988 по 1990 г. был наместником Свято-Успенской Почаевской лавры.
В 1990 г. назначен епископом Черновицким и Буковинским Украинской православной церкви (УПЦ). Однако в январе 1992 г. из-за отказа подписать обращение архиерейского совещания УПЦ к патриарху Московскому и всея Руси Алексию II о предоставлении независимости Украинской православной церкви был переведен на Ивано-Франковскую кафедру. Через три месяца восстановлен на Черновицкой кафедре. Не присоединился к Украинской православной церкви Киевского патриархата, образованной в июне 1992 г.
В 1994 г. возведен в сан архиепископа и назначен постоянным членом Священного Синода УПЦ Московского патриархата, а 22 ноября 2000 г. возведен в сан митрополита.
24 февраля 2014 г. назначен местоблюстителем Киевской митрополичьей кафедры из-за болезни митрополита Владимира (он скончался 5 июля 2014 г.).
13 августа 2014 г. на Архиерейском соборе УПЦ Онуфрий был избран митрополитом Киевским и всея Украины, предстоятелем Украинской православной церкви. Интронизирован 17 августа.
В апреле 2023 г. заявил, что в прошлом являлся гражданином РФ, однако отказался от российского паспорта, когда отношения Москвы и Киева ухудшились.
Награжден орденом святого Иннокентия, митрополита Московского и Коломенского II степени и российским орденом Дружбы.