Родился 1 декабря 1950 г. в Гватемале, столице Гватемалы. В семье он был младшим из трех братьев.
В 1966–1973 гг. учился в Политехнической школе, которая готовит кадры для вооруженных сил страны. Сразу после ее окончания поступил на службу в армию, которая в эти годы была задействована в подавлении левых партизанских движений. Отто Перес Молина прошел обучение в "Школе Америк" в зоне Панамского канала, где при финансировании США военные латиноамериканских стран приобретали навыки ведения антипартизанских боевых действий. Получил подготовку в Межамериканском колледже обороны при Организации американских государств (находится в Вашингтоне, США). Также имеет высшее образование по гражданским специальностям. В бизнес-школе Центральноамериканского института управления предприятиями (Коста-Рика) завершил программу руководства высшего звена. В Университете им. Франциско Маррокина (Гватемала) получил степень магистра с отличием в области международных отношений.
В период гражданской войны в Гватемале (1960-1996 гг.) возглавлял армейское разведывательное управление, командовал войсками, проводившими операции против повстанцев Гватемальского национального революционного единства (ГНРЕ), был генеральным инспектором вооруженных сил. В 1993-96 гг. координировал вопросы национальной безопасности при правительстве президента Рамиро де Леона Карпио. В 1996 г. участвовал в качестве представителя правительства на переговорах с боевиками ГНРЕ, которые завершились в декабре подписанием Соглашения об окончательном прекращении огня.
В 1998-2000 гг. представлял Гватемалу в Межамериканском совете обороны (военно-консультативный орган при Организации американских государств).
В 2000 г. Отто Перес Молина вышел в отставку в чине генерала и занялся политикой.
В 2001 г. он создал и затем возглавил Патриотическую партию.
В 2004-08 гг. был депутатом Национального конгресса (парламента) Гватемалы. В 2007 г. баллотировался на пост главы государства, но проиграл.
В ноябре 2011 г. Отто Перес во второй раз был выдвинут кандидатом на высший государственный пост и одержал победу.
Вступил в должность 14 января 2012 г. на четырехлетний период.
В первой половине 2015 г. разразился скандал, связанный с причастностью высокопоставленных чиновников к коррупции в таможенных органах страны. Обвинения также были предъявлены президенту Отто Пересу Молине. Несмотря на многочисленные акции протеста по всей стране Отто Перес Молина не желал покидать свой пост. Однако 1 сентября 2015 г. парламент лишил президента неприкосновенности, а на следующий день генеральная прокуратура издала постановление о его аресте. В этих условиях 3 сентября Перес Молина подал в отставку и в тот же день был заключен под стражу. 8 декабря генпрокуратура Гватемалы предъявила президенту официальные обвинения в руководстве преступной схемой. Слушание по делу было запланировано на 18 января 2016 г., однако было отложено на неопределенное время. 7 декабря 2022 г. суд оправдал экс-президента по делу о незаконном обогащении, однако признал виновным в преступном сговоре и уклонении от уплаты таможенных платежей. Он был приговорен к 16 годам лишения свободы и должен будет выплатить штраф в размере 8,7 млн кетцалей (порядка $1,1 млн). Такое же наказание было назначено Роксане Бальдетти, занимавшей пост вице-президента в правительстве Переса Молины. 6 сентября 2023 г. Перес Молина был приговорен к восьми годам заключения по еще одному коррупционному делу. Ему было назначено 2 года тюрьмы за мошенничество, 2,5 года и штраф в 250 тыс. кетсалей ($31 тыс.) за получение взятки, 3,5 года и штраф в 10,5 млн кетсалей ($1,3 млн) за отмывание денег.
В 1971 г. женился на Росе Марии Леаль Флорес (Rosa María Leal Flores). В 1972 г. у пары родился сын Отто Фернандо, а в 1973 г. – дочь Лиссет.