Родился 9 декабря 1944 г. в Ереване (Армянская ССР, ныне - Республика Армения). Его отец - Борис Борисович Пиотровский (1908-1990) - известный археолог, под руководством которого велись раскопки древней урартской крепости Тейшебаини около Еревана. В 1964-1990 гг. он возглавлял Государственный Эрмитаж. Мать - Рипсимэ Микаэловна Джанполадян (1918-2004) - археолог-востоковед.
В 1967 г. Михаил Пиотровский с отличием окончил восточный факультет Ленинградского государственного университета им. А. А. Жданова (ныне - Санкт-Петербургский государственный университет, СПбГУ) по специальности "филолог-арабист". В 1965-1966 гг. стажировался в Каирском университете (Египет).
Доктор исторических наук, в 1984 г. в Институте востоковедения Академии наук СССР защитил диссертацию на тему "Южная Аравия в раннем средневековье. Процесс сложения средневекового общества". Профессор. Действительный член Российской академии наук (2016) и Российской академии художеств (2001).
В 1967-1991 гг. Михаил Пиотровский работал в Ленинградском отделении Института востоковедения Академии наук СССР.
В 1973-1976 г. в Высшей школе общественных наук в Народной Демократической Республике Йемен был переводчиком и преподавателем истории этого государства.
Участвовал во многих археологических экспедициях на Кавказе, в Центральной Азии и Йемене. В частности, работал в советско-йеменской комплексной исторической экспедиции (с 1983 г.), возглавлял ее в 1989-1990 гг.
В 1991 г. Михаила Пиотровского пригласили на работу в Государственный Эрмитаж в качестве заместителя директора по научной работе. В июле 1992 г. он был назначен директором Эрмитажа, в настоящее время - генеральный директор (в очередной раз переназначен на этот пост в октябре 2019 г.). В должности руководителя Михаил Пиотровский продолжил генеральную реконструкцию музея, начатую при его предшественнике Виталии Суслове. В частности, была завершена реконструкция Эрмитажного театра, который стал базой для Камерного оркестра, и академии музыки - новой сферы деятельности музея. Отреставрированы помещения Главного Штаба, сданы две очереди строительства фондохранилища в Старой Деревне (завершение третьей очереди планируется к 2023 г.). В 2014 г. было принято решение о расширении экспозиционной площади за счет присоединения здания Биржи. Была разработана схема реставрации произведений искусств мастерами Эрмитажа в других музеях мира (проекты уже осуществлены в Нидерландах и Канаде).
При Михаиле Пиотровском для изыскания средств на реставрацию музея был инициирован проект по привлечению российских и зарубежных спонсоров и грантов, открыты Общества друзей Эрмитажа в США, Канаде, Нидерландах и др. странах, а также Международный клуб друзей музея. Созданы службы развития, гостеприимства, связей с общественностью. Эрмитаж первым среди музеев России стал публиковать отчеты о своей деятельности, включая и финансовую. За рубежом проводятся ежегодные выставки, филиалы (центры) Эрмитажа открыты в Амстердаме (Нидерланды) и Венеции (Италия), в Казани, Выборге (Ленинградская обл.) и Омске.
Под руководством Михаила Пиотровского продолжается работа по пополнению фондов музея: только в 2016 г. коллекции увеличились на 15 тыс. 475 экспонатов.
В 2001-2005 г. Михаил Пиотровский занимал пост председателя совета директоров Первого канала.
С 2001 г. - президент Союза музеев России.
С 2012 г. по н. в. - декан восточного факультета СПбГУ. Заведует на факультете кафедрой Древнего Востока. С 2004 г. Михаил Пиотровский возглавляет первую в России кафедру музейного дела и охраны памятников в Институте философии Санкт-Петербургского государственного университета.
Приглашенный преподаватель факультета истории искусств Европейского университета в Санкт-Петербурге.
Член Совета по сохранению культурного наследия при правительстве Санкт-Петербурга.
Председатель международного редакционного совета научного журнала "Вестник древней истории".
Член президиумов Совета при президенте РФ по культуре и искусству, Санкт-Петербургского научного центра Российской академии наук.
Президент Всемирного клуба петербуржцев, председатель попечительского совета Европейского университета в Санкт-Петербурге. Член попечительских советов фонда "Русский мир", благотворительного фонда князя Димитрия Романова, регионального центра выявления и поддержки одаренных детей "Полярис-Адыгея" (г. Майкоп).
4 декабря 2011 г. Михаил Пиотровский принимал участие в выборах депутатов Государственной думы РФ VI созыва по списку Всероссийской политической партии "Единая Россия" (баллотировался под вторым номером в региональной группе №78, город Санкт-Петербург). По итогам голосования прошел в Думу, но отказался от мандата.
В 2012 и 2018 гг. он являлся доверенным лицом кандидата на пост президента РФ Владимира Путина. В январе 2024 г. был вновь зарегистрирован в качестве доверенного лица кандидата на пост главы государства Владимира Путина (президентские выборы пройдут в РФ в марте 2024 г.).
В январе 2020 г. вошел в состав рабочей группы по подготовке предложений о внесении поправок в Конституцию РФ.
19 сентября 2021 г. был избран депутатом Государственной думы РФ VIII созыва по списку партии "Единая Россия" (баллотировался под первым номером региональной группы №42, Санкт-Петербург). После выборов отказался от депутатского мандата.
Михаил Пиотровский награжден орденами Почета (1997), "За заслуги перед Отечеством" II, III и IV степеней (2019, 2009, 2004), Александра Невского (2014), Дружбы (2016), медалью Пушкина (1999). Отмечен Почетной грамотой (2012) и благодарностью (2020) президента РФ.
Лауреат премии президента РФ в области литературы и искусства 2002 г., Государственной премии РФ в области литературы и искусства 2016 г.
Отмечен иностранными орденами: Королевского дома Оранских-Нассау (Нидерланды; 1996), Почетного легиона (Франция; 1998, 2004), Полярной звезды (Швеция, 1999), "За заслуги перед Итальянской Республикой" (1999, 2004), Восходящего солнца (Япония; 2007), Короны (Бельгия; 2011), Франциска Скорины (Белоруссия; 2014), "За заслуги перед Федеративной Республикой Германия" (2018) и др.
Михаил Пиотровский является почетным доктором и профессором ряда научных и образовательных учреждений.
Лауреат Демидовской премии (2021).
Почетный гражданин Санкт-Петербурга (2011) и Еревана (2019).
Михаил Пиотровский - автор более 250 научных работ. Область его интересов: древняя и средневековая история Ближнего Востока, история Йемена, ранняя история ислама, музееведение, археология. Опубликовал серию работ по йеменской археологии и эпиграфике.
Свободно владеет арабским и английским языками.
Женат. Супруга - Ирина Леонидовна (род. 1944, кандидат экономических наук, специалист по международным финансовым отношениям). Дочь - Мария (род. 1970, соучредитель Ассоциации родителей детей и взрослых с дислексией), сын - Борис (род. 1982, вице-губернатор Санкт-Петербурга).