Родился 13 декабря 1910 г. в Томске. Происходил из рода сибирских мещан-предпринимателей. Отец, Василий Михайлович (1868-1945), владел типографией и крупным книжным магазином в Томске. Мать, Мария Александровна (1887-1963), была библиотекарем.
В юношеские годы Михаил Посохин посещал уроки живописи в студии местного художника Вадима Мизерова. В 1927-1929 гг. был вольнослушателем Сибирского технологического института имени Ф. Э. Дзержинского (ныне Томский политехнический университет), подрабатывал учеником театрального декоратора.
В конце 1929 г. переехал в г. Кузнецк-Сибирский (в 1932-1961 гг. - Сталинск, ныне Новокузнецк, Кемеровская область), где начал работать на строительстве Кузнецкого металлургического комбината (ныне Новокузнецкий металлургический комбинат в составе компании "Евраз"). В 1933 г. окончил учебный комбинат "Кузнецкстроя", получив диплом гражданского инженера. После этого был принят на работу в проектный отдел "Кузнецкстроя". Участвовал в проектировании новокузнецкого микрорайона Соцгород, получил должность главного геодезиста на металлургическом комбинате.
В 1935 г. Михаил Посохин переехал в столицу и поступил в Московский архитектурный институт (окончил его экстерном в 1938 г.). Также в 1935 г. начал работать в проектно-планировочной мастерской Моссовета, где его руководителями были архитекторы Дмитрий Чечулин, Алексей Щусев и Аркадий Мордвинов. Несколько десятилетий трудился в тесном сотрудничестве с Ашотом Мндоянцем (1910-1966). Вместе в довоенные годы они представили ряд конкурсных проектов для Москвы и Сталинска. Во время Великой Отечественной войны Михаил Посохин занимался оперативным проектированием при восстановлении домов, поврежденных в результате бомбардировок немецкой авиации, возведением маскировочных конструкций. В 1943-1945 гг. под руководством Чечулина Посохин и Мндоянц работали над реконструкцией здания Моссовета на ул. Горького (ныне здание мэрии Москвы на ул. Тверской). Также в 1946 г. Посохин и Мндоянц завершили свой первый самостоятельный проект - реконструкцию Александровского училища для размещения в нем Генерального штаба Красной армии.
В 1946 г. Михаил Посохин возглавил 9-ю мастерскую при Моссовете. В 1948 г. он совместно с Мндоянцем выиграл конкурс на строительство высотного жилого здания на площади Восстания (ныне Кудринской площади) высотой 156 м. Возведение было завершено в 1954 г., здание стало одной из семи столичных "сталинских высоток" (неофициальное название в честь председателя Совета министров СССР Иосифа Сталина).
Параллельно Посохин и Мндоянц работали над проектами массового каркасно-панельного строительства, которое было переходным от кирпичных "сталинок", строившихся преимущественно по индивидуальным проектам, к массовой панельной застройке. Такие дома высотой до десяти этажей были возведены на Хорошевском шоссе и ул. Куусинена.
В конце 1940-х гг. Михаила Посохина в ряду московских архитекторов выделил будущий глава советского государства Никита Хрущев, который в 1949-1950-х гг. совмещал исполнение должностей первого секретаря московского городского и областного комитетов ВКП(б). В 1953 г., после смерти Иосифа Сталина, Посохину лично было поручено "представить проект надписи на мавзолее - Ленин - Сталин". Также вместе с Мндоянцем в 1950-х гг. он занимался строительством дач для высшего советского руководства в абхазской Пицунде.
Среди последних работ Посохина в стиле ампир - реконструкция московского театра "Эрмитаж" с обустройством колоннады перед фасадом. В 1950-х гг. архитектор неоднократно выезжал за рубеж, где знакомился с западной модернистской архитектурой.
В 1959-1961 гг. по проекту Посохина и Мндоянца в Московском Кремле был построен Дворец съездов (ныне Государственный Кремлевский дворец), который окончательно оформил переход советской архитектуры от сталинского ампира к модернизму. Постройка серьезно изменила облик Кремля, потребовала сноса старого здания Оружейной палаты.
В 1960-1984 гг. Михаил Посохин возглавлял Архитектурно-планировочное управление Москвы, дольше других деятелей занимал пост главного архитектора столицы.
Под его руководством в 1967 г. в центре столицы был проложен проспект Калинина (ныне ул. Новый Арбат) с высотными зданиями по обеим сторонам магистрали. Строительство сопровождалось массовым сносом исторической застройки. В 1971 г. под руководством Михаила Посохина и Николая Улласа был разработан новый генеральный план города. Документ подразумевал, в частности, прокладку большого количества новых автомагистралей-хорд, строительство жилых микрорайонов на месте старых деревень и создание новых "центров" города. В полной мере генплан реализован не был.
В 1962 г. Михаил Посохин основал и возглавил институт "Моспроект-2", главной задачей которого было проектирование уникальных архитектурных объектов.
Среди московских проектов Посохина, во многом определивших позднесоветский облик столицы: здание секретариата Совета экономической взаимопомощи на Калининском проспекте (1970, ныне используется правительством Москвы), здания МГИМО (1976) и Академии общественных наук при ЦК КПСС (1984, ныне Российская академия народного хозяйства и государственной службы при президенте РФ) на западе Москвы, Экспоцентр (1972) и Центр международной торговли (1980), застройка микрорайона Северное Чертаново (1984), здания Министерства обороны на Арбатской площади (1987) и Академии Генштаба на проспекте Вернадского (1980).
Также Посохин занимался подготовкой города к Олимпийским играм 1980 г., был автором проекта спорткомплекса "Олимпийский" (в настоящее время находится на реконструкции). Также под его руководством в 1974-1986 гг. Старый Арбат стал первой в Москве пешеходной улицей. Был инициатором каталогизации сохранившихся архитектурных памятников Москвы в многотомной книжной серии.
За пределами Москвы в 1960-х гг. под руководством Посохина и Мндоянца был построен курортный комплекс в Пицунде. Архитектор руководил музеефикацией г. Суздаля (Владимирская обл.). Кроме того, Посохин был автором проектов советских павильонов на международных выставках Экспо в канадском Монреале (1967, воссоздан на ВДНХ, ныне павильон №70) и японской Осаке (1970). Также он спроектировал комплексы посольств СССР (ныне РФ) в Бразилии и США.
Михаила Посохина приняли в КПСС в 1961 г. (без необходимого кандидатского стажа). В 1962-1979 гг. он был депутатом Верховного Совета СССР. В 1963-1967 гг. являлся главой Государственного комитета по гражданскому строительству и архитектуре при Госстрое СССР, заместителем председателя Госстроя СССР в ранге союзного министра.
В 1967-1975 гг. преподавал в МАРХИ.
Михаил Посохин скончался в Москве 22 января 1989 г. на 79-м году жизни. Похоронен на Ваганьковском кладбище.
Народный архитектор СССР (1970). Почетный член Американского института архитекторов (США, 1978). Был действительным членом Академии художеств СССР (1979).
Лауреат Сталинской премии II степени (1949, за проект высотки на Кудринской площади), Ленинской премии (1962), Государственной премии СССР (1980).
Был награжден орденами Ленина и "Знак Почета", четырьмя орденами Трудового Красного Знамени.
Автор книг "Город для человека" (1980), "Москва год за годом" (1984), "Архитектура окружающей среды" (1989), мемуаров "Дороги жизни" (издана в 1995 г.).
Супруга, Галина Попова (1925-2016), была заслуженной артисткой РСФСР, играла во МХАТе. Сын Михаил (род. 1948) - архитектор, руководитель института "Моспроект-2", вице-президент Российской академии художеств.