Родился 9 августа 1939 г. в г. Скандиано, провинция Реджо-нель-Эмилия области Эмилия-Романья. Отец - инженер, мать - учительница начальных классов.
В 1961 г. окончил с отличием факультет экономики и коммерции Католического университета Святого Сердца в Милане и Школу экономики и политических наук в Лондоне.
Преподавал в университетах Болоньи и Тренто, читал лекции в Гарвардском университете США, занимался исследовательской работой.
В начале 1970-х гг. он стал одним из учредителей научно-исследовательской ассоциации по анализу экономической ситуации "Прометей", а в 1974-1978 гг. - президентом издательства Il Mulino ("Мулино"). Одновременно руководил престижным итальянским журналом "Лимес", занимающимся геополитикой, и сотрудничал в качестве обозревателя с ведущими газетами Италии, в том числе с "Аввенире", Corriere della Sera, Il Sole 24 Ore.
В 1978-1979 гг. был министром промышленности, торговли и ремесел в правительстве Италии в правительстве Джулио Андреотти.
В 1981 г. Проди основал фирму Nomisma, занимающуюся экономическим консультированием, и до 1995 г. был председателем ее научного совета.
В 1982-1989 и в 1993-1994 гг. он руководил Istituto per la Ricostruzione Industriale (институт промышленной реконструкции; ИРИ), государственной управляющей организацией, контролирующий крупнейшие банки и промышленные группы страны. Выступив одним из авторов программы приватизации итальянской экономики и закона о промышленной перестройке, он подготовил ИРИ к приватизационному процессу и руководил приватизацией крупных государственных компаний.
В 1996-2001 и в 2006-2008 гг. являлся депутатом парламента.
В 1995-1999 гг. возглавлял левоцентристскую коалицию l’Ulivo ("Оливковое дерево"). После ее победы на выборах 1996 г. над правоцентристами во главе с Сильвио Берлускони возглавил первое в истории послевоенной Италии правительство левого толка. Находился на посту председателя Совета министров Италии с 17 мая 1996 по 21 октября 1998 г.
В 1999-2004 гг. - председатель Европейской комиссии.
Вернувшись в итальянскую политику, возглавил левоцентристскую коалицию l’Unione ("Союз"), в которую вошел блок l’Ulivo. В апреле 2006 г. l’Unione одержал победу на выборах, и 17 мая 2006 г. Проди сформировал свой второй кабинет, который возглавлял до 24 января 2008 г.
В 2008 г. он основал Фонд всемирного сотрудничества.
С сентября 2008 по октябрь 2012 г. руководил группой экспертов ООН по Африке.
В октябре 2012 г. был назначен специальным посланником генерального секретаря ООН по проблемам Сахеля.
С февраля 2009 г. - профессор по особым поручениям Брауновского университета (США), с 2010 г. - профессор Китайско-европейской международной бизнес-школы в Шанхае.
В апреле 2013 г. он выдвигался кандидатом от левого центра на пост президента страны.
В Италии за Романо Проди закрепилось прозвище "профессор", указывающее на его университетскую карьеру и академичный стиль поведения в политике и в жизни.
Кавалер Большого креста ордена "За заслуги перед Итальянской Республикой" (1993).
Автор научных трудов по вопросам европейской промышленной политики, энергетики, функционирования различных экономических систем.
Жена: Флавия Францони
Сыновья: Джорджо и Антонио
Внуки: Кьяра, Бенедетта, Маддалена и Давиде
Карикатуристы часто изображают Проди в виде священника, поскольку он известен как набожный католик.
Занимается бегом и велосипедным спортом.