Родился 10 августа 1940 г. в Москве. Отец - Борис Моисеевич Смехов (1912-2010, доктор экономических наук, профессор). Мать - Мария Львовна Шварцбург (1918-1996, врач-терапевт). В 1941-1943 гг. Вениамин Смехов вместе с матерью находился в эвакуации под Казанью.
Учась в средней школе, посещал драмкружок при Дворце пионеров Дзержинского района г. Москвы.
В 1961 г. Вениамин Смехов окончил Театральное училище им. Б. В. Щукина (ныне Театральный институт им. Бориса Щукина) при Государственном академическом театре им. Евг. Вахтангова. Выпускник курса Владимира Этуша.
В 1961-1962 гг. служил в Куйбышевском театре драмы им. М. Горького (ныне Самарский академический театр драмы им. М. Горького). Исполнял роли в спектаклях "Океан" по драматической повести Александра Штейна, "Дело Артамоновых" по роману Максима Горького, "Ричард III" по пьесе Уильяма Шекспира.
В сентябре 1962 г. Вениамин Смехов возвратился в Москву, в ноябре того же года был принят режиссером Александром Плотниковым в Московский театр драмы и комедии (ныне Московский театр на Таганке). В 1964 г., после смены руководства театра, стал ведущим актером труппы главного режиссера Юрия Любимова. Исполнял роли в спектаклях: "Добрый человек из Сезуана" по пьесе Бертольта Брехта, "Десять дней, которые потрясли мир" по Джону Риду, "Тартюф" по произведению Мольера, "Гамлет" по трагедии Уильяма Шекспира, "Мастер и Маргарита" по роману Михаила Булгакова, "Дом на набережной" по роману Юрия Трифонова, "Владимир Высоцкий". Являлся соавтором нескольких спектаклей главного режиссера: как автор инсценировок - "Послушайте!" по произведениям Владимира Маяковского, "Час пик" по комедии Ежи Ставинского; как второй режиссер - "Ревизская сказка" по произведениям Николая Гоголя. Сыграв около 30 ролей, в 1985 г. ушел из Театра на Таганке после вынужденной эмиграции Юрия Любимова.
В апреле 1985 г. был приглашен в труппу Московского театра "Современник" главным режиссером Галиной Волчек. Служил в театре до 1987 г. Был занят в спектаклях "Кабала святош" по пьесе Мольера, "Близнец" по произведению Михаила Рощина, "Восточная трибуна" по комедии Александра Галина.
В октябре 1987 г. Вениамин Смехов возобновил работу в Театре на Таганке. В 1990 г. выступил соавтором постановки вернувшегося в Москву в конце 1980-х гг. Юрия Любимова "Самоубийца" по пьесе Николая Эрдмана.
В 1990-е гг. ставил драматические спектакли, а также оперы ("Любовь к трем апельсинам" Сергея Прокофьева, "Пиковая дама" Петра Чайковского) в России и за рубежом. Также преподавал актерское мастерство в университетах США. Приезжая в Россию, по договоренности с Юрием Любимовым периодически участвовал в спектаклях Театра на Таганке.
Вениамин Смехов известен как киноактер. Дебютной для него стала роль барона Краузе в драме Евгения Карелова "Служили два товарища" (1968). Популярность ему принесла роль Атоса в фильме Георгия Юнгвальд-Хилькевича "Д’Артаньян и три мушкетера" (1978). Сыграл в продолжениях картины, поставленных тем же режиссером - "Мушкетеры двадцать лет спустя" (1992), "Тайна королевы Анны, или Мушкетеры тридцать лет спустя" (1993), "Возвращение мушкетеров, или Сокровища кардинала Мазарини" (2009). В общей сложности снялся в более чем 30 фильмах и сериалах.
Также работал на телевидении и радио. Был внештатным режиссером Главной редакции литературно-драматических программ Гостелерадио СССР. Поставил ряд телеспектаклей и документальных телефильмов. В начале 2010-х гг. был ведущим программ "Дело темное" (НТВ) и "Таланты и поклонники" ("ТВ Центр").
В 2010-х гг. Вениамин Смехов в качестве приглашенного актера выступал в нескольких спектаклях Театра на Таганке. С 2019 г. участвует в постановке Государственного театра наций "Иранская конференция" по пьесе Ивана Вырыпаева. Актер проводит литературно-творческие вечера, исполняет чтецкие программы.
Лауреат Царскосельской художественной премии (2009), Российской национальной актерской премии "Фигаро" им. Андрея Миронова (2021).
Автор книг "Театр моей памяти" (2001), "В жизни так не бывает", "Та Таганка" (обе - 2008), "Записки на кулисах" (2016), "Жизнь в гостях" (2020). Также выпустил сборник повестей и рассказов "В один прекрасный день... " (1986), сборник воспоминаний о Владимире Высоцком "Живой, и только" (1990), книгу для детей "Я крокодил" (2020).
Женат вторым браком. Супруга - Галина Аксенова (род. 1959, кандидат искусствоведения, киновед). Первой женой была Алла Смехова (род. 1940, редактор радио). От брака с ней - дочери Елена (род. 1964, писательница и журналистка) и Алика (род. 1968, заслуженная артистка РФ, актриса и певица).