Родилась 29 июня 1969 г. в Москве в семье Андрея Сергеевича Смирнова (род. 1941) и Натальи Владимировны Рудной (род. 1942). Отец - народный артист РФ, актер и режиссер. Мать - актриса.
В 1986-1988 гг. Авдотья Смирнова училась на филологическом факультете Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, затем - на театроведческом факультете Государственного института театрального искусства им. А. В. Луначарского (ныне - Российский институт театрального искусства - ГИТИС). Не окончила ни один из вузов.
В 1987-1988 гг. работала редактором творческого объединения Сергея Соловьева "Круг" при киностудии "Мосфильм". В эти же годы участвовала в шоу-программах московской панк-группы "Тупые".
В 1989 г. переехала из Москвы в Ленинград (ныне - Санкт-Петербург). Занималась арт-менеджментом, организацией выставок современного изобразительного искусства.
В 1995-1996 гг. - директор санкт-петербургского бюро издательского дома "Коммерсант", затем - выпускающий редактор.
В 1997-1998 гг. работала обозревателем журнала "Столица". В разные годы также публиковалась в журналах "Афиша", "Сеанс", газетах "Русский телеграф", "Московские новости" и др.
В 2002-2014 гг. вместе с писательницей Татьяной Толстой была ведущей телепрограммы "Школа злословия" (в 2002-2004 гг. выходила на канале "Культура", в 2004-2014 гг. - на НТВ).
Авдотья Смирнова широко известна в качестве сценариста и режиссера. Первым фильмом по ее сценарию стала документальная лента Алексея Учителя "Последний герой" (1992), посвященная рок-музыканту Виктору Цою (1962-1990). В дальнейшем продолжала сотрудничество с Алексеем Учителем, написав сценарии к его фильмам "Мания Жизели" (1995), "Дневник его жены" (2000) и "Прогулка" (2003).
Режиссерским дебютом Авдотьи Смирновой стала драма "Связь" (2006) с участием Михаила Пореченкова и Анны Михалковой. В 2008 г. она экранизировала роман Ивана Тургенева "Отцы и дети". Также поставила полнометражные фильмы "Два дня" (2011), "Кококо" (2012) и "История одного назначения" (2018). В конце 2018 г. стало известно, что режиссер планирует снять биографический сериал о певце Александре Вертинском.
Авдотья Смирнова работала над сценариями всех своих картин. В 2018 г. ее фильм "История одного назначения" был удостоен приза за лучший сценарий на кинофестивале "Кинотавр". В 2019 г. вместе с соавторами - Павлом Басинским и Анной Пармас - она получила кинопремии "Золотой орел" и "Ника" в аналогичной номинации.
В качестве актрисы снималась в фильмах "Уроки в конце весны" (1990, режиссер Олег Кавун), "Пока ночь не разлучит" (2012, Борис Хлебников) и "Я тоже хочу" (2012, Алексей Балабанов), сериале "Садовое кольцо" (2017, Алексей Смирнов).
Член Союза кинематографистов и профессиональных кинематографических организаций и объединений России, Национальной академии кинематографических искусств и наук России.
Входит в состав совета Министерства просвещения РФ по вопросам образования лиц с ограниченными возможностями здоровья и инвалидов (детей-инвалидов). Учредитель благотворительного фонда содействия решению проблем аутизма "Выход" (2012), соучредитель благотворительного фонда поддержки детей и молодежи "Ступени" (2012).
Автор книг "Связь и другие киносценарии" (2006) и "С мороза" (2007). Вместе с Татьяной Толстой выпустила книгу "Кухня "Школы злословия" (2004).
Замужем. Супруг - глава "Роснано" Анатолий Чубайс (род. 1955). Первым мужем Авдотьи Смирновой был искусствовед Аркадий Ипполитов (род. 1958). От брака с ним - сын Данила Ипполитов (род. 1990, чемпион мира 2013 г. по пляжному футболу в составе сборной России, ныне - продюсер и режиссер).