Родился 28 марта 1925 г. в деревне Татьяновке Томской губернии (ныне - в Шегарском районе Томской области). Был вторым из шести детей в семье крестьян Михаила Петровича Смоктуновича и Анны Акимовны Махневой. В 1929 г. семья Смоктуновичей, спасаясь от голода, переехала сначала в Томск, а затем на постоянное место жительства в Красноярск. Родители были не в состоянии прокормить всех детей, и в 1932 г. Иннокентий и его брат Владимир были отданы на воспитание сестре отца Надежде Петровне Чернышенко.
В школьные годы будущий актер посещал драматический кружок. Однако уже после первого выступления в спектакле "Предложение" по пьесе Антона Чехова был исключен из него. По воспоминаниям самого актера, это произошло из-за того, что в одной из сцен он "вместо того чтобы рыдать, начал истерически хохотать".
В 1941 г. отец Смоктуновского ушел на фронт (погиб в 1942 г.). Иннокентий, чтобы кормить семью, работал киномехаником, затем устроился статистом в театр. С января по август был курсантом Киевского пехотного училища, временно размещенного в Ачинске (Красноярский край). В августе 1943 г. попал на фронт, участвовал в битве на Курской дуге, форсировании Днепра, Киевской наступательной операции. В декабре 1943 г. был захвачен в плен, месяц провел в немецких лагерях для военнопленных. В январе 1944 г. Иннокентию Смоктуновскому удалось бежать, около месяца его укрывала украинская семья. С февраля 1944 г. он примкнул к партизанскому отряду им. Ленина Каменец-Подольского соединения. В мае отряд объединился с регулярными частями Красной армии, Смоктуновский продолжил службу в звании младшего сержанта. Закончил войну старшим сержантом в немецком Гревесмюлене. Демобилизовался в октябре 1945 г.
Вернувшись после войны в Красноярск, Смоктуновский поступил на учебу в театральную студию при местном драматическом театре. В 1946 г. уехал в Норильск, где стал актером драматического театра, выступал на одной сцене с находившимся в ссылке актером Георгием Жженовым. По требованию директора театра начал выступать под фамилией Смоктуновский.
В 1952 г. работал в Махачкале в Дагестанском русском драматическом театре им. М. Горького (ныне - Государственный республиканский русский драматический театр им. М. Горького), в 1953-1954 гг. выступал на сцене Сталинградского областного драматического театра им. М. Горького (впоследствии - Волгоградский областной драматический театр им. М. Горького, закрыт в 1989 г.).
В 1955 г. Смоктуновский приехал в Москву. После неудавшихся попыток устроиться в штат нескольких столичных театров он был принят в Театр-студию киноактера (впоследствии - Государственный театр киноактера, ныне - Центр театра и кино на Поварской).
В 1956 г. дебютировал в кино, сыграв эпизодическую роль в фильме Михаила Ромма "Убийство на улице Данте". В том же году режиссер Александр Иванов пригласил актера сыграть Фарбера в фильме "Солдаты".
Поворотной в карьере Иннокентия Смоктуновского стала роль князя Мышкина в спектакле Георгия Товстоногова "Идиот" по роману Федора Достоевского на сцене Ленинградского академического Большого драматического театра им. М. Горького (БДТ; ныне - Российский государственный академический Большой драматический театр им. Г. А. Товстоногова). Премьера "Идиота" состоялась 31 декабря 1957 г., игру Смоктуновского высоко оценили критики. В БДТ Иннокентий Смоктуновский проработал до 1961 г. Сыграл также Феликса Дзержинского в спектакле "Кремлевские куранты" по произведению Николая Погодина и Серегина в инсценировке "Иркутской истории" Алексея Арбузова.
После роли Мышкина Смоктуновского стали регулярно приглашать на съемки ведущие кинорежиссеры. Среди его наиболее известных ролей: физик Илья Куликов в киноповести "Девять дней одного года" (1961, режиссер Михаил Ромм), страховой агент Юрий Деточкин в трагикомедии "Берегись автомобиля" (1966, Эльдар Рязанов), главные герои в картинах "Гамлет" (1964, Григорий Козинцев), "Чайковский" (1969, Игорь Таланкин), "Дядя Ваня" (1970, Андрей Кончаловский).
В 1973 г. Иннокентий Смоктуновский вернулся на сцену в спектакле Малого театра "Царь Федор Иоаннович" по одноименной трагедии Алексея Толстого.
В 1975 г. по приглашению Олега Ефремова перешел в Московский художественный академический театр (МХАТ) СССР им. М. Горького. В 1987 г., после разделения труппы театра, остался в коллективе под руководством Олега Ефремова (ныне - МХТ им. А. П. Чехова), где проработал до конца жизни.
Первой ролью Смоктуновского в МХАТ был Иванов в постановке одноименного произведения Антона Чехова. Впоследствии актер также сыграл в других спектаклях по чеховских пьесам. В их числе: "Чайка" (Дорн), "Дядя Ваня" (Серебряков, затем Войницкий), "Вишневый сад" (Гаев, Фирс). Среди других известных работ Смоктуновского на сцене МХАТ: Порфирий Головлев в "Господах Головлевых" по роману Михаила Салтыкова-Щедрина, король Людовик XIV в "Кабале святош" по пьесе Михаила Булгакова, Иоганн Себастьян Бах в "Возможной встрече" по произведению Пауля Барца.
Смоктуновский продолжал сниматься в кино и на телевидении до 1990-х гг., играл в фильмах "Маленькие трагедии" (1979, режиссер Михаил Швейцер), "Мертвые души" (1984, Михаил Швейцер), "Дамский портной" (1990, Леонид Горовец), "Гений" (1991, Виктор Сергеев).
Участвовал в радиоспектаклях, выступал на радио как чтец классических произведений. Закадровый голос Смоктуновского звучит в нескольких фильмах, в том числе в "Зеркале" Андрея Тарковского (1974). Последней работой Смоктуновского в кино стала роль полковника Фрилея в фильме Игоря Апасяна "Вино из одуванчиков" (вышел в 1997 г.).
Иннокентий Смоктуновский скончался 3 августа 1994 г. на 70-м году жизни в санатории пос. Кубинка (Московская обл.), где находился на лечении после инфаркта. Похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище.
Герой Социалистического Труда (1990).
Народный артист СССР (1974).
Был награжден орденами Ленина (1975, 1985, 1990), Отечественной войны I степени (1985), Дружбы народов, медалями "За отвагу" (1943, 1945).
Лауреат Ленинской премии (1965, за исполнение главной роли в фильме "Гамлет"), Государственной премии РСФСР им. братьев Васильевых (1971, за роль Порфирия Петровича в фильме "Преступление и наказание").
Обладатель наград ряда международных кинофестивалей, в том числе "Серебряная раковина лучшему актеру" за фильм "Чайковский" на фестивале в Сан-Себастьяне (Испания, 1970). Лауреат кинопремии "Ника" в категории "Лучшая мужская роль" (1991, "Дамский портной").
Автор книги "Время добрых надежд" (1979).
Был дважды женат. Первая супруга - актриса Римма Быкова (1926-2008). Вторая жена - Суламифь Кушнир (1925-2016, художник по костюмам). От брака с ней у Смоктуновского остались сын Филипп (род. 1957) и дочь Мария (род. 1965).