Родился 12 сентября 1985 г. в г. Россано (обл. Калабрия, Италия). В конце 1980-х гг. вместе с родителями переехал в ФРГ, где проживал в районе Эслинген недалеко от г. Штутгарт (земля Баден-Вюртемберг).
Получил образование, связанное с бизнес-инжинирингом (бакалавр) и инновационным менеджментом (магистр). Являлся сотрудником отдела разработки немецкого автоконцерна "Мерседес-Бенц".
В 2008-2013 гг. Доменико Тедеско работал ассистентом в структуре юношеских команд футбольного клуба "Штутгарт".
В 2013 г. - ассистент главного тренера, в 2014-2015 гг. - главный тренер юношеского состава "Штутгарта" (игроки не старше 17 лет).
В 2015-2017 гг. работал в клубе "Хоффенхайм", возглавлял молодежную команду и состав из игроков не старше 19 лет.
Летом 2016 г. Доменико Тедеско окончил тренерские курсы академии им. Хеннеса Вайсвайлера при Немецком футбольном союзе.
8 марта 2017 г. возглавил клуб "Эрцгебирге" (г. Ауэ, Саксония), шедший на последнем месте во второй Бундеслиге. В 11 матчах под его руководством команда сумела победить шесть раз и избежала вылета в третью лигу.
С 1 июля 2017 г. по 14 марта 2019 г. Доменико Тедеско являлся главным тренером клуба Бундеслиги "Шальке" (Гельзенкирхен). По итогам сезона 2017/2018 гг. привел команду ко второму месту в чемпионате Германии. Был уволен после поражения от английского клуба "Манчестер Сити" со счетом 0:7 в ответном матче 1/8 финала Лиги чемпионов сезона 2018/2019 гг.
C 14 октября 2019 г. по 16 мая 2021 г. - главный тренер московского "Спартака". Сменил на посту Олега Кононова.
С декабря 2021 г. по сентябрь 2022 г. возглавлял немецкий клуб "РБ Лейпциг". В мае 2022 г. привел его к победе в Кубке Германии.
С февраля 2023 г. - главный тренер сборной Бельгии.
Женат. Супруга - Кармела, музыкант. Дочь - Лия (род. 2017).