Родился 30 декабря 1905 г. в Санкт-Петербурге в семье бывшего народовольца, политического каторжанина Ивана Ювачёва.
Настоящее имя - Даниил Иванович Ювачёв.
Учился до 1918 г. в петроградской школе при лютеранском училище "Петришуле", в 1922-1924 гг. - в трудовой школе в Детском Селе (ныне - Царское село). В 1924 г. поступил в Первый ленинградский электротехникум (ныне Санкт-Петербургский энергетический техникум).
Заниматься литературой начал в 1921-1922 г., тогда же выбрал себе псевдоним - Хармс. В 1924-1925 гг. сблизился с поэтами-футуристами Александром Туфановым, Александром Введенским и др. В 1926 г. был принят во Всероссийский союз поэтов (исключен в 1929 г. за неуплату членских взносов, в том же году союз был распущен).
В 1926 г. стал неформальным руководителем группы писателей, которая окончательно оформилась к осени 1927 г. и получила название ОБЭРИУ ("Объединение реального искусства"). В нее кроме Хармса вошли Александр Введенский, Николай Заболоцкий, Игорь Бахтерев и др. В своем творчестве участники группы, обэриуты, объявляли об отказе и от традиционных форм искусства, и от литературного приема "зауми", который в начале 1920-х гг. активно использовался Алексеем Крученых и Велимиром Хлебниковым. Обуэриуты изображали реальный мир в абсурдистских формах, экспериментируя с языком для поиска ответов на "глубокие экзистенциальные вопросы: отношение к времени, к смерти, к возможности высказывания" (по мнению литературоведа Алексея Машевского).
Первый и единственный крупный поэтический вечер ОБЭРИУ "Три левых часа" состоялся 24 января 1928 г. в Ленинграде, в частности, на нем была поставлена пьеса Хармса "Елизавета Бам". Эпатажное представление получило неоднозначную реакцию публики, на следующий день в "Красной газете" была опубликована разгромная рецензия, после которой публичные выступления группы прекратились.
В конце 1927 г. известный детский писатель Самуил Маршак привлек Хармса и других обэриутов к работе над детскими книжками и журналами. В журналах "Еж", "Чиж", "Сверчок" и др. Хармс публиковал свои стихи и рассказы, также были изданы девять иллюстрированных книг с его произведениями для детей.
Две единственные прижизненные публикации "взрослой" поэзии Хармса состоялись в 1926-1927 гг. в альманахах Всероссийского союза поэтов и "Костер". Ввиду того что авангардное искусство к концу 1920-х гг. окончательно потеряло в СССР поддержку на государственном уровне, сборники обэриутов и другие работы Хармса при его жизни уже не публиковались.
В декабре 1931 г. Хармс вместе с Бахтеревым и Введенским был арестован и обвинен в участии в "антисоветской группе писателей". В марте 1932 г. Хармс был приговорен к трем годам исправительных лагерей. Однако благодаря вмешательству его отца приговор был заменен на высылку в Курск. Уже в октябре 1932 г. Хармс смог вернуться в Ленинград.
До конца 1930-х гг. Хармс создал основную часть своих "взрослых" литературных произведений ("Старуха", "Случаи"). Часто писателя характеризуют как наиболее яркого представителя абсурдизма в русской литературе. Его произведения сочетают гротескные образы с черным юмором и алогизмом.
В 1937 г. детское отделение Ленинградского госиздательства, в котором Хармс публиковал свои детские произведения, было закрыто. Его главный редактор, Николай Олейников, был репрессирован и расстрелян. После этого Хармс лишился постоянного заработка и жил в нищете.
После начала Великой Отечественной войны остался в Ленинграде. Незадолго до блокады, в августе 1941 г., был арестован по доносу за пораженческую агитацию. 2 февраля 1942 г. умер в отделении психиатрии больницы тюрьмы "Кресты" во время охватившего блокадный Ленинград голода. Реабилитирован в 1960 г.
Признание к Хармсу пришло спустя несколько десятилетий после гибели. Архив его рукописей был спасен. Впервые его содержимое начали публиковать в 1965 г. в сборнике "День поэзии". До конца 1980-х гг. произведения Хармса публиковались за рубежом и в самиздате, первый сборник его "взрослых" произведений был опубликован в СССР в 1988 г.
Хармс был дважды женат. Первая супруга - Эстер Русакова, вторая супруга - Марина Малич. Детей у Хармса не было.