Родился 15 мая 1891 г. в Киеве (Российская империя, ныне Украина) в семье Афанасия Ивановича Булгакова (1859-1907) и Варвары Михайловны Покровской (1869-1922). Его отец был историком и богословом, мать работала учительницей.
В 1916 г. Михаил Булгаков окончил медицинский факультет Киевского университета (ныне Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко).
Во время Первой мировой войны, с мая по сентябрь 1916 г., работал врачом в прифронтовых госпиталях Каменца-Подольского и Черновцов (оба города располагаются на территории современной Украины).
С сентября 1916 г. по сентябрь 1917 г. Михаил Булгаков был врачом Никольской земской больницы Сычевского уезда Смоленской губернии. С сентября 1917 г. по февраль 1918 г. работал в земской больнице г. Вязьмы заведующим инфекционным и венерическим отделением, после чего вернулся в Киев и открыл частную врачебную практику.
В ходе Гражданской войны, в начале февраля 1919 г., был мобилизован в качестве военного врача в армию Украинской Народной Республики, но вскоре оставил ее расположение. Осенью 1919 г. был мобилизован Вооруженными силами Юга России (оперативно-стратегическое объединение белых войск; ВСЮР), по другим сведениям, вступил добровольно. Стал военным врачом 3-го Терского казачьего полка.
В конце 1919 г., проработав непродолжительное время в военном госпитале во Владикавказе (контролировался ВСЮР), оставил занятия медициной и начал журналистскую деятельность в местных изданиях. В 1920 г. заболел тифом и остался в городе после занятия его Красной армией. В 1920-1921 гг. был заведующим литературным и театральным отделами Владикавказского революционного комитета, выступал с докладами и лекциями.
В сентябре 1921 г. Михаил Булгаков переехал в Москву. Работал секретарем Главного политико-просветительного комитета Народного комитета просвещения (Наркомпроса) РСФСР, заведующим хроникой в еженедельной газете "Торгово-промышленный вестник", заведующим издательской частью в Военно-редакционном совете Научно-технического комитета Военно-воздушной академии им. Н. Е. Жуковского, сотрудником газет "Рабочий" и "Гудок". Начал публиковаться в журналах "Россия" и "Медицинский работник", а также в русскоязычной берлинской газете "Накануне", где размещал фельетоны, очерки и рассказы.
В 1923 г. вступил во Всероссийский союз писателей. В 1924 г. в журнале "Россия" частично опубликовал свой первый роман "Белая гвардия", повествующий о семье русских интеллигентов во время Гражданской войны (создавался в 1922-1924 гг., полностью опубликован в Париже в 1927-1929 гг.). В 1925-1926 гг. выпустил цикл рассказов "Записки юного врача". В 1926 г. в Московском художественном академическом театре была поставлена пьеса Булгакова "Дни Турбиных" (снята с репертуара в 1929 г., возобновлена в 1932 г.). В том же году в Театре-студии им. Евгения Вахтангова (ныне Государственный академический театр им. Евгения Вахтангова) прошла премьера спектакля по другому произведению автора - "Зойкина квартира". В 1928 г. в Камерном театре Александра Таирова была поставлена пьеса "Багровый остров".
В 1926 г. сотрудники Объединенного государственного политического управления провели обыск в квартире Булгакова, конфисковав его дневники и рукопись повести "Собачье сердце".
В марте 1929 г. решением Главного репертуарного комитета Наркомпроса все пьесы Булгакова были исключены из репертуаров московских театров. Его обвинили в "антисоветской пропаганде". Во второй половине 1920-х гг. в советской печати произведения Булгакова регулярно подвергались уничижительной критике. С конца 1920-х гг. писателю были закрыты все возможности для публикаций, театры не принимали его на работу.
28 марта 1930 г. Михаил Булгаков направил письмо советскому правительству, в котором предложил или разрешить ему публиковаться в СССР, или же разрешить эмигрировать.
В апреле того же года состоялся телефонный разговор Булгакова с генеральным секретарем ЦК ВКП(б) Иосифом Сталиным. После него писатель получил возможность устроиться на работу во МХАТ. С 1930 по 1936 г. Булгаков работал режиссером-ассистентом этого театра. В 1932 г. осуществил инсценировку произведения Николая Гоголя "Мертвые души". В 1934 г. сам выступил в качестве актера, исполнив роль Судьи в постановке "Пиквикский клуб" по Чарльзу Диккенсу (режиссер Наталья Венкстерн).
В 1934 г. был принят в Союз писателей СССР.
В феврале 1936 г. после нескольких лет репетиций на сцене МХАТ состоялась премьера спектакля Николая Горчакова "Мольер" по пьесе Михаила Булгакова "Кабала святош" (1929). Спектакль прошел семь раз, однако после критической статьи в газете "Правда" в марте того же года был исключен из репертуара. С осени 1936 г. Булгаков работал либреттистом в Большом театре.
Летом 1939 г. у писателя началось резкое ухудшение здоровья, связанное с тяжелым заболеванием почек - нефросклерозом. Михаил Булгаков скончался 10 марта 1940 г. в Москве на 49-м году жизни. Похоронен на столичном Новодевичьем кладбище.
Литературное наследие Булгакова включает в себя несколько десятков рассказов (созданы преимущественно в 1922-1926 гг.), повести "Дьяволиада", "Записки на манжетах" (1923), "Роковые яйца" (1924), "Собачье сердце" (1925, опубликована в СССР в 1987 г.), пьесы "Зойкина квартира", "Дни Турбиных", "Багровый остров", "Кабала святош", "Бег" (1926-1928), "Адам и Ева" (1931), "Иван Васильевич" (1936) и ряд др. произведений. Широко известны роман Булгакова "Мастер и Маргарита" (1929-1940, опубликован в СССР в сокращенном виде в 1966-1967 гг. в журнале "Москва", полностью - в 1990 г.) и неоконченное произведение "Театральный роман" (1936, публикация состоялась в 1965 г.).
Михаил Булгаков был трижды женат. Первая супруга (в 1913-1925 гг.) - Татьяна Лаппа (1892-1982). Вторая жена (в 1925-1932 гг.) - Любовь Белозерская (1895-1987). Третья супруга (в 1932-1940 гг.) - Елена Шиловская (1893-1970).