Родился 6 марта 1929 г. в Абхазии, в г. Сухум. Его отец - Абдул Ибрагимович Искандер (по происхождению – перс), выходец из Ирана, бывший владелец кирпичного завода. В 1938 г. был депортирован из СССР в Иран, скончался в 1957 г. Фазиль Искандер большую часть своего детства провел у родственников по линии матери - Лели Хасановны Мишелии - в абхазском селе Чегем.
Окончив русскую сухумскую школу с золотой медалью, в 1948 г. поступил в Московский библиотечный институт (ныне - Московский государственный институт культуры). Спустя три года перевелся в Литературный институт им. А. М. Горького (Москва), который окончил в 1954 г.
После этого работал в региональных газетах "Брянский комсомолец" и "Курская правда". В 1956 г. вернулся в родной город, став редактором в абхазском отделении Госиздата. Проработал там до начала 1990-х гг., затем переехал в Москву.
Литературную деятельность Фазиль Искандер начинал как поэт. Первая книга стихов - "Горные тропы" - вышла в Абхазском государственном издательстве в 1957 г. В конце 1950-х - начале 1960 гг. были опубликованы его поэтические сборники "Доброта земли", "Зеленый дождь" и "Дети Черноморья".
Как прозаик дебютировал в 1956 г. в 11-м номере журнала "Пионер" с рассказом "Первое дело". Печатался в журнале "Юность" вместе с Юрием Казаковым, Василием Аксеновым, Владимиром Войновичем и др. В 1966 г. вышли две книги прозы писателя - сборники рассказов "Запретный плод" и "Тринадцатый подвиг Геракла".
Известность молодому писателю принесла сатирическая повесть "Созвездие Козлотура", опубликованная в 1966 г. в 8-м номере журнала "Новый мир", главным редактором которого был Александр Твардовский (в 1970 г. повесть издана в составе авторского сборника "Дерево детства"). В 1969 г. в журналах "Юность" и "Новый мир" были напечатаны его рассказы "Начало", "Лов форели в верховьях Кодора" и др.
Особое место в творчестве Искандера занимает цикл произведений под общим названием "Сандро из Чегема". Его первая новелла появилась на страницах газеты "Неделя" в 1966 г. В 1973 г. отдельные новеллы романа были опубликованы в "Новом мире", но со значительными цензурными сокращениями. Полный вариант "Сандро из Чегема" вышел в США в американском издательстве русской литературы Карла и Эллендеи Профферов "Ардис" (1979, 1981). В СССР роман увидел свет только в 1989 г.
В 1979 г. Фазиль Искандер вместе с Виктором Ерофеевым, Василием Аксеновым, Андреем Битовым, Юзом Алешковским и др. стал одним из авторов неподцензурного альманаха "Метрополь". В нем были опубликованы повесть Искандера "Маленький гигант большого секса" (впоследствии печатался под названием "О, Марат! ") и рассказ "Возмездие". Участие в альманахе, не получившем одобрения официальных властей, привело к запрету на публикацию произведений Искандера на протяжении нескольких лет.
Вновь печататься он начал со второй половины 1980-х гг.: рассказы "Защита Чика" (1983), "Бармен Адгур" (1986), "Чегемская Кармен" (1986), пьеса "Кофейня в море" (1988), повести "Сумрачной юности свет" и "Стоянка человека" (1990), роман "Человек и его окрестности" (1993) и др. В 1982 г. в США была издана повесть Искандера, написанная в жанре антиутопии, "Кролики и удавы". Ее опубликовали в СССР в 1989 г.
По произведениям Фазиля Искандера и по их мотивам сняты фильмы: "Время счастливых находок" (1969, режиссер Генрих Габай), "Праздник ожидания праздника" (1989, Лейла Горделадзе), "Воры в законе" (1988) и "Пиры Валтасара, или Ночь со Сталиным" (1989, оба - Юрий Кара), "Созвездие Козлотура" (1989, Мартирос Фаносян), "Расстанемся, пока хорошие" (1991, Владимир Мотыль), "Маленький гигант большого секса" (1992, Николай Досталь) и др.
Фазиль Искандер скончался 31 июля 2016 г. в Москве на 88-м году жизни. Похоронен на столичном Новодевичьем кладбище.
Писатель занимался общественной деятельностью - был депутатом Верховного совета СССР от Абхазской АССР (1989-1991), членом Комиссии по правам человека при президенте РФ (ныне - Совет при президенте РФ по развитию гражданского общества и правам человека), Совета при президенте РФ по культуре и искусству и др. Являлся почетным членом Российской академии художеств.
Был удостоен орденов "За заслуги перед Отечеством" II, III и IV степеней (2004, 1999, 2009) и "Честь и слава" I степени (2002, Абхазия).
Лауреат Государственной премии СССР в области литературы, искусства и архитектуры (1989, за роман "Сандро из Чегема"), Государственной премии РФ в области литературы и искусства 1993 г. (за книги "Праздник ожидания праздника" и "Стоянка человека") и 2013 г. (за вклад в развитие отечественной литературы), премии правительства РФ в области культуры 2011 г. (за сборник "Избранные произведения").
Был награжден Пушкинской (1993) и Бунинской (2013) премиями, международной литературной премией "Ясная поляна" (2011).
Был женат на поэтессе Антонине Михайловне Хлебниковой. Имел сына Александра и дочь Марину. В 2011 г. Фазиль Искандер и Антонина Хлебникова совместно выпустили книгу стихов "Снег и виноград", приуроченную к их золотой свадьбе.