Родился в 1952 г. в городке Дандаджи департамента Илела области Тауа в семье принадлежащей к этнической группе хауса.
В 1974 г. окончил Центр высшего образования в Ниамее, где изучал математику и физику, в 1975 г. - Университет Ниамея (бакалавр математики). Продолжил образование во Франции. В 1976 г. окончил магистратуру по математике Университета Монпелье 1 (Франция), в 1977 г. – получил диплом о высшем углубленном изучении теории вероятностей и статистических наук Университета Париж VI, (Университет им. Пьера и Марии Кюри), а в 1979 г. - Национальную высшую горную школу в Сент-Этьене с дипломом инженера горного дела.
В 1973-1974 гг работал преподавателем в Лицее Зиндера. В 1976-1980 гг. проходил стажировку в уранодобывающих компаниях "Сомаир" (SOMAIR) и "Коминак" (COMINAC), разрабатывающих месторождения в Арли на севере Нигера ("Сомаир" является дочерней компанией французской корпорации "Арева", "Коминак" – национальная компания, в которой "Ареве" также принадлежит часть акций).
В 1990 г. выступил одним из основателей "Нигерской партии за демократию и социализм — Тарайя" (НПДС), возглавляв ее до избрания на пост главы государства. Регулярно избирался депутатом Национальной ассамблеи от округа Тауа (1993, 1995, 1999, 2004 и 2011 гг.).
В феврале 1993 г. был выдвинут кандидатом от НПДС на президентских выборах, впервые за историю Нигера проведенных на многопартийной основе. В первом туре получил почти 16 % голосов, заняв третье место.
17 апреля 1993 г. возглавил правительство страны. 28 сентября 1994 г. покинул пост премьер-министра из-за разногласий с президентом Махаманом Усманом.
В январе 1996 г. в Нигере произошел военный переворот, правительство и парламент были распущены, политические партии запрещены. С января по апрель 1996 г. Иссуфу находился под домашним арестом. В июле 1996 г. в Нигере были проведены внеочередные президентские выборы, на которых победу одержал лидер военного правительства полковник Ибраим Барре Маинассара. Иссуфу также был заявлен кандидатом, но набрав лишь 7,6 % голосов, занял четвертое место. Отказавшись признать итоги выборов, он попытался оспорить их в суде и призвал своих сторонников к акциям протеста. Вместе с другими лидерами оппозиции неоднократно подвергался арестам.
После убийства Маинассара в апреле 1999 г., в Нигере вновь были проведены президентским выборы. На этот раз Иссуфу удалось выйти во второй тур, где набрав 40,1% голосов избирателей, он уступил своего главному сопернику Мамаду Танджа. На следующих выборах в 2004 г. Иссуфу снова поиграл во втором туре Танджа, набрав 34,4% голосов.
В 2009 г. Иссуфу возглавил "Фронт по защите демократии", объединивший оппозицию, выступившую против намерения Танджа изменить конституцию страны с целью переизбираться неограниченное количество раз. 4 августа 2009 г. правительству удалось провести референдум, на котором проект новой конституции получил одобрение. Иссуфу назвал произошедшее государственным переворотом и призвал своих сторонников к продолжению сопротивления. Вскоре против него было возбуждено уголовное дело по обвинению в растратах на посту премьер-министра. Иссуфу покинул страну, однако после того как власти Нигера объявили его в международный розыск – вынужден был вернуться и начать работу со следствием. Преследование Иссуфу было прекращено после того, как власть в Нигере вновь захватили военные офицеры, отстранившие Мамуду Танджа от руководства государством (18 февраля 2010 г.).
В 2011 г. в стране были проведены парламентские и президентские выборы, по итогам которых НПДС получила относительное большинство в Национальной ассамблее, а Махамаду Иссуфу занял пост президента страны. 31 января он получил в первом туре 36, 16% голосов и занял первое место. Во втором туре ему удалось обойти Сейни Умару с результатом 58,04%. 7 апреля 2011 г. официально вступил в должность президента страны.
Во время первого президентского срока Иссуфу средний рост ВВП Нигера составлял 6% (в 2012 г. – 11,8%). Были приняты меры, направленные на модернизацию и усиление национальной армии. Правительству удалось добиться сокращения крайней бедности, провести реформы в сферах образования и здравоохранения, реализовать проекты по развитию инфраструктуры, систем водоснабжения. В конце 2011 г. было завершено строительство нефтеперерабатывающего завода в 50 км от г. Зиндера. В феврале 2016 г. закончены работы по проведению первой в Нигере железной дороги, соединяющей столицу Ниамей с г. Доссо (130 км.).
В 2016 г. Иссуфу был переизбран на второй срок. В первом туре (21 февраля) он занял первое место, получив 48,45% голосов избирателей. Во втором туре Иссуфу противостоял Хама Амаду, преследуемый национальным правосудием за соучастие в предполагаемой покупке детей, совершенной его второй женой Хадизой. Во время избирательной кампании Амаду находился в заключении в г. Филинге. Оппозиционная "Коалиция за смену власти - 2016" (COPA-2016), признав Амаду политзаключенным, объявила о бойкоте второго тура выборов и призвала своих сторонников не участвовать в голосовании. При этом сам Амаду не стал снимать свою кандидатуру, выразив намерение продолжить борьбу за победу. По итогам второго тура за Иссуфу проголосовали 92,49% избирателей.
Во время второго срока Иссуфу обещал обеспечить ежегодный 7% рост ВВП, продолжить реализацию начатых проектов по развитию транспортной и энергетической систем, привлекать зарубежных инвесторов и укреплять обороноспособность страны. В своей предвыборной "Программе по возрождению Нигера II" он также уделял внимание активному развитию сельского хозяйства и важности мероприятий по предотвращению засух, угрожающих продовольственной безопасности.
В марте 2019 г. Иссуфу поддержал Мохамеда Базума (избран президентом 21 февраля 2021 г., вступил в должность 2 апреля) в качестве кандидата от ПДСН на следующих президентских выборах, поскольку сам он в соответствии с конституцией не мог баллотироваться на третий срок.
В день вступления в должность президента страны 7 апреля 2011 г. награжден Большим крестом Национального ордена Республики Нигер.
Женат на Хадиже Аиссате Иссуфу и Лалла Малике Иссуфу.