В 1958 г. окончил филологический факультет Московского государственного университета (МГУ) им. М. В. Ломоносова.
Доктор филологических наук. В 1966 г. защитил кандидатскую диссертацию по теме "Способы именного словообразования в современном русском языке" под руководством академика Академии наук (АН) СССР Виктора Виноградова, в 1972 г. - докторскую диссертацию по теме "Русская словообразовательная морфемика: проблемы и принципы описания".
После окончания МГУ начал работать Институте русского языка АН СССР (ныне ИРЯ им. В. В. Виноградова Российской академии наук, РАН). Защитив докторскую диссертацию, в 1972 г. был назначен старшим научным сотрудником. В 1986 г. стал главным научным сотрудником.
По совместительству в 1978-1990 гг. - профессор Университета дружбы народов им. Патриса Лумумбы (ныне Российский университет дружбы народов).
В 1988-1990 гг. Владимир Лопатин занимал должность заместителя директора Института русского языка АН СССР Юрия Караулова.
С 1988 г. руководил орфографической лабораторией, созданной в ИРЯ АН СССР с целью подготовки нового издания "Орфографического словаря русского языка" (29-е, исправленное и дополненное издание, вышло в 1991 г.) и новой редакции правил орфографии и пунктуации. Впоследствии лаборатория была преобразована в сектор орфографии и орфоэпии, ныне это отдел культуры русской речи ИРЯ РАН.
В 1988-2000 гг. - заместитель председателя, в 2000-2019 гг. - председатель Орфографической комиссии РАН.
С 2000 г. являлся научным консультантом интернет-портала "Грамота.ру", который был создан в том же году. Базовым словарным ресурсом портала стала электронная версия "Русского орфографического словаря" под редакцией Владимира Лопатина.
Был членом международной комиссии по изучению грамматического строя славянских языков при Международном комитете славистов.
Скончался 29 июня 2021 г. на 87-м году жизни.
Владимир Лопатин являлся одним из авторов "Русской грамматики" (1980), обобщившей все достижения отечественного языковедения, Лингвистического энциклопедического словаря (1990) и энциклопедии "Русский язык", ответственным редактором "Краткой русской грамматики" (1989, совместно с Н. Ю. Шведовой), полного академического справочника "Правила русской орфографии и пунктуации" (2006). Под его редакцией выходил "Русский орфографический словарь" РАН (с 4-го издания, совместно с О. Е. Ивановой), самый полный орфографический словарь современного русского языка.
Автор книг "Рождение слова. Неологизмы и окказиональные образования" (1973), "Русская словообразовательная морфемика. Проблемы и принципы описания" (1977), "Многогранное русское слово. Избранные статьи по русскому языку" (2007) и др.
Лауреат Государственной премии СССР (1982).
Был женат, сын - Николай. Супруга - лингвист Людмила Евгеньевна Лопатина (дочь лингвиста Евгения Алексеевича Бокарева). Вместе с мужем она является автором словарей "Малый толковый словарь русского языка" (1990), "Русский толковый словарь" (2004), "Иллюстрированный толковый словарь современного русского языка" (2007), "Слитно, раздельно, через дефис?" (2007).
