Родился 29 июня 1925 г. в Неаполе.
В 1947 г. окончил юридический факультет Неаполитанского университета имени Фридриха II по специальности история трудового права. Тема дипломной работы - "Недостаточное индустриальное развитие Юга после объединения Италии и особый закон 1904 г. для Неаполя"
В 1942 г. в возрасте 17 лет вступил в нелегальную коммунистическую организацию студентов Неаполитанского университета, принимал участие в подпольной антифашистской борьбе.
В 1945 г. вступил в Итальянскую коммунистическую партию (ИКП), был секретарем городских партийных федераций в Неаполе и Казерте.
В 1946-1948 гг. работал в секретариате Центра экономического развития Юга.
В 1947-1957 гг. являлся активным участником Движения за возрождение Юга (продвигало земельные реформы, занималось поддержкой экономического развития и бедных районах страны).
С 1953 г. на протяжении более чем 40 лет избирался в палату депутатов итальянского парламента, членом которой являлся до 1996 г.
В 1950-е гг. был редактором партийного журнала ИКП Rinascita. В 1956 г. вошел в Центральный комитет ИКП, в 1962 г. - в политбюро партии.
В 1976-1979 гг. был ответственным за экономическую политику партии и вопросы развития Юга Италии.
В 1981-1986 гг. - председатель парламентской группы коммунистов, в 1986 г. возглавил парламентскую комиссию по внешней политике и международным отношениям.
В 1989 г. в созданном ИКП теневом кабинете занимал пост министра иностранных дел (теневой кабинет был сформирован Акилле Оккеттой для противодействия коалиционному правительству Чириако де Миты, включавшему представителей пяти партий).
В 1989—1992 гг. депутат Европейского парламента от ИКП.
На съезде ИКП в 1991 г. поддержал решение об отказе от коммунистической идеологии и стал одним из лидеров образованной на ее базе Демократической партии левых сил (до 1998 г.), а затем Левых демократов (1998-2006 гг.).
В 1992—1994 гг. - председатель палаты депутатов итальянского парламента.
В 1995-2006 гг. - президент Итальянского совета европейского движения (занимается продвижением европейских ценностей и поддержкой процесса евроинтеграции).
В 1996—1998 гг. занимал пост министра внутренних дел в левоцентристском правительстве Романо Проди. Инициатор законопроекта, по которому в 1998 г. в Италии были созданы Центры временного пребывания нелегальных иммигрантов.
В 1999-2004 гг. - председатель Комитета по конституционным делам Европейского парламента.
В 2000—2004 гг. - депутат Европейского парламента от партии Левые демократы.
В 2005 г. за заслуги перед Итальянской Республикой президентом Италии Карло Адзельо Чампи был назначен пожизненным сенатором.
10 мая 2006 г. парламент избрал его президентом Итальянской Республики (в четвертом туре, за него проголосовали 542 выборщика из 1009). Вступил в должность 15 мая 2006 г., стал первым президентом, входившим ранее в состав компартии, и вторым участником антифашистского сопротивления на этом посту. В связи с избранием на пост президента перестал быть пожизненным сенатором.
20 апреля 2013 г. переизбран на новый президентский срок (в шестом туре, за него проголосовали 738 выборщиков из 1007). Вступил в должность 22 апреля. До этого времени в истории Итальянской Республики никто не занимал этот пост дважды (второй срок не предусмотрен конституцией).
14 января 2015 г. подал в отставку с поста президента Италии и вновь вошел в список пожизненных сенаторов.
Несмотря на то что функции президента Италии в основном представительские, за восемь лет нахождения у власти Наполитано сыграл важную роль в разрешении нескольких политических кризисов. Так, во время кризиса 2008 г., когда парламент выразил недоверие правительству, Наполитано не принял отставку Романо Проди и распустил парламент. В 2013 г. способствовал выходу из затянувшегося правительственного кризиса, назначив главой правительства демократа Энрико Летту и поставив условие привлечения в новый кабинет представителей правых и других политических сил.
Награжден орденом за заслуги перед Итальянской Республикой (1998), орденом Изабеллы Католической (Испания, 1998), орденом за заслуги перед Литвой (2004), орденом Двойного белого креста 1 класса (Словакия, 2007), орденом Турецкой Республики (2009), орденом Белого орла (Польша, 2012), президентской медалью свободы (США, 2011), орденом Почетного легиона (Франция, 2012) и др.
В 2010 г. за преданность делу парламентской демократии ему была присуждена международная премия имени мецената Дэна Дэвида.
Является автором многочисленных статей, книг и монографий: "Интервью о КПИ" (1975), "В середине потока" (1979), "Через старые границы" (1989), "Европа и Америка после 1989 года" (1992), "От коммунистической партии к европейскому социализму. Политическая автобиография" (2005) и др.
С 1959 г. женат на Клио Марии Биттони (в прошлом адвокат). Сыновья - Джованни (1961) и Джулио (1969). Внучка София (1997) и внук Симоне (1999), оба - дети Джованни.
Атеист.
В юности писал театральные рецензии, играл небольшие роли в одном из неаполитанских театров.