Родился 16 апреля 1941 г. в Москве в семье Петра Никаноровича (1898-1979) и Нины Михайловны (1913-1991) Никоненко. Его отец был шофером, мать работала стеклодувщицей на ламповом заводе. В детстве Сергей Никоненко посещал музыкальную школу по классу аккордеона, участвовал в конкурсах певцов и чтецов. В подростковом возрасте занимался в студии художественного слова при Дворце пионеров и школьников им. Н. К. Крупской в переулке Стопани (ныне Дворец творчества детей и молодежи "На Стопани", переулок Огородная Слобода), которой руководила ученица Константина Станиславского и Евгения Вахтангова Анна Бовшек.
В 1964 г. Сергей Никоненко окончил Всесоюзный государственный институт кинематографии (ВГИК, ныне Всероссийский государственный институт кинематографии им. С. А. Герасимова). Выпускник курса народных артистов СССР Сергея Герасимова и Тамары Макаровой. В 1972 г. стал выпускником режиссерского факультета ВГИК. В том же году получил приз кинофестиваля в Оберхаузене (ФРГ) за дипломную работу - короткометражный фильм "Петрухина фамилия".
С 1964 по 1974 г. Сергей Никоненко служил в Театре-студии киноактера (ныне Центр театра и кино под руководством Никиты Михалкова).
В 2000-х гг. играл в антрепризных спектаклях: "Чапаев и Пустота" по мотивам романа Виктора Пелевина, "Все проходит" по пьесе Олега Данилова, "Стеклянная пыль" по комедии Ганны Слуцки, "Безымянная звезда" по произведению Михаила Себастьяна.
В 2021 г. принял участие в музыкальном спектакле "Калина красная", поставленном по мотивам произведений Василия Шукшина в Московском государственном академическом театре "Русская песня".
Сергей Никоненко дебютировал в 1961 г., исполнив роль подростка Гриши Топилина в фильме Владимира Довганя и Ивана Кобозева "Сердце не прощает". Среди его киноработ: пионервожатый Петя Крючков в мелодраме "Звонят, откройте дверь" (1965, режиссер Александр Митта), Сергей Есенин в драме "Пой песню, поэт..." (1971, Сергей Урусевский), сотрудник правоохранительных органов Роман Глодов в фильме "Шестой" (1981, Самвел Гаспаров), старший лейтенант милиции Петр Зыкин в социальной драме "Инспектор ГАИ" (1982, Эльдор Уразбаев), балетмейстер Валентин Фоменко в фильме "Зимний вечер в Гаграх" (1985, Карен Шахназаров), директор школы Николай Григорьевич Ромахин в драме "Завтра была война" (1987, Юрий Кара), Горский в криминальном фильме "Классик" (1998, Георгий Шенгелия), полковник милиции Виктор Гордеев в сериале "Каменская" (1999-2011, Юрий Мороз и др.). Последняя роль к настоящему времени - Павел Васильевич Журавлев в восьмисерийной исторической драме "Мятеж" (2020, Сергей Пикалов). В общей сложности снялся в более чем 200 фильмах и сериалах.
В качестве режиссера поставил 16 фильмов. В их числе: детская кинокартина "Птицы над городом" (1974), мелодрама "Люблю. Жду. Лена" по повести Владимира Деткова "Три слова" (1983), комедии "Семьянин" (1991) и "Хочу вашего мужа" (1992). Последняя режиссерская работа Сергея Никоненко к настоящему времени - "Охота жить" по мотивам рассказов Василия Шукшина (2014).
Сергей Никоненко является президентом гильдии актеров Союза кинематографистов РФ.
Член Национальной Академии кинематографических искусств и наук России, Российской академии кинематографических искусств.
В 1994 г. Сергей Никоненко основал в Москве Есенинский культурный центр, занимающийся сохранением памяти и творческого наследия поэта.
Президент Фонда правовой защиты объектов культурного наследия Сивцев Вражка.
Член совета Российского союза правообладателей, попечительского совета Национального фонда поддержки правообладателей.
В 2021 г. стал доверенным лицом партии "Справедливая Россия - За правду" на выборах в Госдуму РФ VIII созыва.
Народный артист РСФСР (1991).
Награжден орденами "Знак Почета" (1971), "За заслуги перед Отечеством" IV степени (2001), Почета (2011), Александра Невского (2017).
Лауреат премии Ленинского комсомола (1976).
Обладатель приза кинофестиваля "Созвездие" за лучшую главную мужскую роль (1999, Тверь; "Классик"), премии имени Константина Станиславского "Верю" Московского международного кинофестиваля (2021).
Удостоен Международной литературной премии им. Сергея Есенина "О Русь, взмахни крылами…" в номинации "Кино, театр, телевидение" (2010), Российской национальной актерской премии "Фигаро" им. Андрея Миронова (2021).
Автор книги мемуаров "Далекие милые были" (2020).
Женат третьим браком. Супруга - актриса Екатерина Воронина (род. 1946). Сын - Никанор (род. 1973, актер и режиссер). Первой женой была филолог Ирина Мельникова, второй - модельер Евгения Соловьева.