Родился 23 марта 1921 г. в г. Новозыбкове (ныне Брянская область РФ) в семье Иосифа Самуиловича Эдельштейна и Гени Самсоновны Дельен-Циркиной. С 1922 г. семья проживала в Москве.
В подростковом возрасте Самсон посещал занятия в Московском государственном художественном училище памяти 1905 г. (ныне Московское академическое художественное училище) и театральной студии при Дворце пионеров и школьников им. Н. К. Крупской в переулке Стопани (ныне Дворец творчества детей и молодежи "На Стопани", переулок Огородная Слобода).
В 1939 г. стал актером Центрального театра транспорта (ныне Московский драматический театр им. Н. В. Гоголя). В годы Великой Отечественной войны вместе с коллективом театра выступал перед военнослужащими Забайкальского военного округа. Также работал как театральный художник, участвовал в оформлении спектаклей.
В 1943 г. поступил в Москве на режиссерское отделение Всесоюзного государственного института кинематографии (ныне Всероссийский государственный институт кинематографии им. С. А. Герасимова). Окончив вуз в 1949 г., взял фамилию Самсонов. Выпускник мастерской педагогов Сергея Герасимова и Тамары Макаровой.
В 1949-1951 и 1953-1954 гг. Самсон Самсонов работал режиссером в Театре-студии киноактера (ныне Центр театра и кино под руководством Никиты Михалкова).
В 1952 г. вместе с Сергеем Герасимовым и Татьяной Лиозновой поставил в Вахтанговском театре спектакль "Седая девушка" по пьесе Хэ Цзинчжи и Дин Ни.
С 1955 г. Самсон Самсонов работал режиссером киностудии "Мосфильм". Его дебютным фильмом стала экранизация рассказа Антона Чехова "Попрыгунья", главные роли в которой исполнили Сергей Бондарчук и Людмила Целиковская. Эта картина была удостоена приза "Серебряный лев" на Венецианском кинофестивале 1955 г.
В дальнейшем режиссер поставил около 20 фильмов. Среди наиболее известных: "Оптимистическая трагедия" по пьесе Всеволода Вишневского (1963; в том же году отмечена специальным призом Каннского фестиваля "За лучшее воплощение революционной темы"), комедия "Много шума из ничего" по произведению Уильяма Шекспира (1973), детектив "Чисто английское убийство" по роману Сирила Хейра (1974), мелодрама "Одиноким предоставляется общежитие" (1983; в 1984 г. удостоена приза за лучшую режиссуру Всесоюзного кинофестиваля в Киеве). Его последней работой стала мелодрама "Милый друг давно забытых лет..." по мотивам рассказа Алексея Толстого "Любовь" (1996).
Самсон Самсонов скончался 31 августа 2002 г. в Москве на 82-м году жизни. Похоронен на Троекуровском кладбище.
Заслуженный деятель искусств РСФСР (1965). Народный артист СССР (1991).
Был награжден орденом Почета (1996), отмечен благодарностью президента РФ (2001).
Был трижды женат. Первая супруга - Эмилия Борц. Дочь - Евгения (род. 1955). Второй женой была народная артистка РСФСР Маргарита Володина (род. 1938). Дочь - Мария (род. 1961). Третья супруга - Татьяна Рудановская. Дочь - Екатерина Тиханович (род. 1974).