Московский театр драмы и комедии на Таганке был создан Юрием Любимовым на основе труппы Московского театра драмы и комедии, который работал с 1946 г. Открылся новый театр 23 апреля 1964 г. спектаклем, поставленным по пьесе Брехта "Добрый человек из Сезуана". В актерский коллектив вошли выпускники курса Любимова из Щукинского театрального училища и актеры Владимир Высоцкий, Валерий Золотухин, Леонид Филатов, Вениамин Смехов и другие.
В первые годы значительное место в репертуаре занимали поэтические представления: "Антимиры" (А. Вознесенский), "Послушайте!" (В. Маяковский), "Павшие и живые" (стихи поэтов военного и послевоенного времени). Большой резонанс вызвали спектакли "Десять дней, которые потрясли мир", "Пугачев", "Тартюф", "Гамлет", "Деревянные кони", "Мастер и Маргарита" и другие.
В спектаклях использовались музыкальные произведения Дмитрия Шостаковича, Альфреда Шнитке, Эдисона Денисова, Софьи Губайдулиной, Николая Сидельникова. В театре свой творческий путь начали такие известные актеры, как Александр Калягин, Станислав Любшин, Борис Галкин, Александр Филиппенко, Борис Хмельницкий, Леонид Ярмольник и другие.
Членами художественного совета театра были писатели Борис Можаев, Федор Абрамов, Юрий Трифонов.
Мировая известность к театру пришла в 1976 году, когда на театральном фестивале "БИТЕФ" в Югославии спектакль "Гамлет" был удостоен Гран-при. В 1980 году Юрий Любимов получил первую премию на II Международном театральном фестивале "Варшавские театральные встречи", где были показаны спектакли "Добрый человек из Сезуана", "А зори здесь тихие..." и "Гамлет".
В 1984 году из-за постоянных конфликтов с партийным руководством страны Юрий Любимов был вынужден уйти из театра и уехать из СССР. Главным режиссером был назначен Анатолий Эфрос, поставивший спектакли "У войны не женское лицо", "На дне", "Вишневый сад", "Мизантроп". После его смерти, в 1987 году, театр на Таганке в течении двух лет возглавлял Николай Губенко.
В мае 1988 года Юрий Любимов вернулся в Москву. В 1989 году, по приглашению актерского коллектива, он вновь стал главным режиссером театра. Были возобновлены ранее запрещенные спектакли ("Владимир Высоцкий", "Борис Годунов") и осуществлены постановки новых ("Маленькие трагедии", "Самоубийца", "Доктор Живаго").
Творческие и экономические проблемы в начале 90-х годов привели к расколу труппы. В 1993 годы театр разделился на два: Московский театр драмы и комедии на Таганке под руководством Любимова и "Содружество актеров Таганки" под руководством Губенко.
В 2011 году в результате конфликта с актерами Юрий Любимов покинул театр.
В течение полутора лет пост директора и художественного руководителя занимал Валерий Золотухин. 4 марта 2013 г. он подал в отставку по состоянию здоровья, и новым директором был назначен Владимир Флейшер.
В настоящее время Московский театр драмы и комедии на Таганке продолжает оставаться одним из известных театральных коллективов России. В репертуаре театра: "Мастер и Маргарита","Фауст", "Я, Высоцкий Владимир…", "Горе от ума - Горе уму - Горе ума", "Моцарт и Сальери", "Гедда Габлер", "Таганский фронт", "Владимир Высоцкий" и другие.